張旻 周新

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 上海 200080）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）以氣流不完全受限并呈進行性加重為特征，已成為導致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善肺功能是該病治療的重要目標[1]。目前，用來緩解COPD患者癥狀的主要為需每日2次用藥的福莫特羅和沙美特羅等長效β2-受體激動劑。茚達特羅的持續(xù)作用時間超過24 h，不僅方便給藥且可提高患者的依從性[2]，從而快速、持久和穩(wěn)定地控制COPD患者的呼吸困難癥狀，改善其肺功能。

1 藥理學特性

1.1 化學結構

茚達特羅的化學名稱為5-{(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚滿-2-基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，主要自卡莫特羅（carmoterol）發(fā)展而來[3]。

1.2 藥代動力學特性

茚達特羅經氣道給藥后在15 min～1 h內血藥濃度達最高值[4]，藥物半衰期長達30 h以上，具有起效迅速、給藥后5 min即顯現(xiàn)支氣管擴張作用以及作用持續(xù)時間長、可每日1次用藥的特點。

1.3 對β2-受體的激動效應

茚達特羅是β2-受體的部分激動劑、但接近于完全激動劑，其對β2-受體的親和力與福莫特羅相當，而內在活性高于沙美特羅[5]。茚達特羅主要通過激活細胞內的腺苷酸環(huán)化酶催化三磷酸腺苷轉化為環(huán)磷酸腺苷、減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛[6]。茚達特羅也能抑制肥大細胞釋放組胺、白三烯和前列腺素等炎癥介質，并可通過抑制中性粒細胞浸潤、降低血管通透性而產生一定的抗炎作用[7-8]。有關研究表明，低劑量茚達特羅的受體減敏效應低于福莫特羅和沙美特羅[7]。

2 臨床療效評價

2.1 與安慰劑對照的療效評價

“INLIGHT-1”研究是比較茚達特羅（150 μg/d）和安慰劑治療416例中、重度COPD患者的12周隨機、雙盲研究，結果顯示在第12周時茚達特羅組患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）谷值與安慰劑組相比獲得了有意義的臨床改善（130±24 ml, P＜0.001），且日間和夜間急救藥物的使用次數(shù)也較安慰劑組減少（P＜0.001）[5]。

“INDORSE”研究是比較不同劑量的茚達特羅（150和300 μg/d）治療415例中、重度COPD患者的52周隨機、雙盲研究，主要評價茚達特羅的長期療效及安全性。結果顯示在整個研究期間，茚達特羅組患者的FEV1谷值均較安慰劑組提高，且在第52周時差異達170 ml。茚達特羅組患者的《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ）》評分總分均較安慰劑組下降（均P＜0.05）；茚達特羅兩劑量治療組的COPD急性加重發(fā)生率分別為0.39和0.38次/年，均較安慰劑組（0.54次/年）下降（均P＜0.05）；急救藥物使用次數(shù)減少分別為1.2和1.4次/d，亦均優(yōu)于安慰劑組（0.1次/d）（均P＜0.001）[9]。

2.2 與其他長效β2-受體激動劑比較的療效評價

“INSIST”研究是比較茚達特羅 150 μg/d（n=560）和沙美特羅每日2次、每次50 μg（n=563）治療中、重度COPD患者的12周多中心、隨機、對照研究，結果顯示茚達特羅組患者的FEV1谷值在第12周時較對照組平均提高60 ml（P＜0.001），具有臨床意義；茚達特羅組患者的《轉換呼吸困難指數(shù)（Transition Dyspnea Index, TDI）》分值較沙美特羅組有統(tǒng)計學意義地升高，具有臨床意義的改善的患者數(shù)亦多于沙美特羅組（比值比為1.41, P＜0.05）；茚達特羅組患者每日使用急救藥物的次數(shù)較沙美特羅組更少（平均差值-0.18次/d, P＜0.05），且不使用急救藥物的天數(shù)的百分數(shù)更高（平均差值-4.4個百分點, P＜0.05）[10]。

“INLIGHT-2”研究的設計與“INSIST”研究相似，但為期6個月且增加了安慰劑組，是對998例中、重度COPD患者進行的一項隨機、雙盲臨床研究。結果顯示，茚達特羅組患者的FEV1谷值在第12周和第26周時較沙美特羅組分別提高60和70 ml（均P＜0.001）；茚達特羅組患者在第12周時的《SGRQ》評分較沙美特羅組高2.1分（P＜0.05），平均《TDI》分值亦較沙美特羅組升高0.55（P＜0.05）；60%的茚達特羅治療患者獲得有臨床意義的呼吸困難改善（《TDI》分值改善≥1），顯著優(yōu)于沙美特羅組（51%）；茚達特羅組患者不需使用急救藥物的天數(shù)、清晨和夜間最大呼氣流量（peak expiratory flow, PEF）以及從事日常活動的能力也較沙美特羅組有統(tǒng)計學意義地改善（均P＜0.05）[11]。

“INVOLVE”研究是為期1年的比較茚達特羅、福莫特羅和安慰劑療效和安全性的研究，中、重度COPD患者被隨機分為茚達特羅300 μg/d（n=437）或600 μg/d (n=428)、福莫特羅每日 2次、每次12 μg（n=435）和安慰劑4組（n=432）。結果顯示，第12周時茚達特羅治療患者的FEV1谷值較福莫特羅組提高100 ml（P＜0.001），且此差異維持至第52周；茚達特羅治療患者在第12周時的《TDI》分值較福莫特羅組有統(tǒng)計學意義地升高；茚達特羅兩劑量治療組患者的平均每日使用急救藥物的次數(shù)和不需使用急救藥物的天數(shù)都優(yōu)于福莫特羅組（均P＜0.05）[12]。

2.3 與噻托溴銨比較的療效評價

“INTIME”研究是比較茚達特羅150或300 μg/d、噻托溴銨18 μg/d和安慰劑治療中、重度COPD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，結果顯示在第14天時茚達特羅150和300 μg/d治療兩組患者的FEV1谷值較噻托溴銨組分別提高40和30 ml，符合非劣效標準，且在第1天時的起效均更快速：給藥后5 min時，茚達特羅150 μg/d治療患者的FEV1提高120 ml、茚達特羅300 μg/d治療患者提高130 ml，而噻托溴銨組患者增高50 ml（均 P ＜ 0.001）[13]。

“INHANCE”研究是比較茚達特羅 150 μg/d（n=416）和 300 μg/d（n=416）、噻托溴銨 18 μg/d（n=415）和安慰劑（n=418）治療中、重度COPD患者的26周研究，茚達特羅和安慰劑3組為雙盲、但噻托溴銨組為開放設計。結果顯示，在第12周時兩種劑量的茚達特羅治療都不劣效于噻托溴銨（均P＜0.001）；在第4、第8和第12周時茚達特羅300 μg/d 組患者的《TDI》分值都優(yōu)于噻托溴銨組（均P＜0.05），且《TDI》分值達到有臨床統(tǒng)計學意義的改善的患者百分數(shù)也高于噻托溴銨組（均P ＜ 0.01）[14]。

“INTENSITY”研究是為期12周的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，中、重度COPD患者隨機入組茚達特羅 150 μg/d組（n=794）或噻托溴銨 18 μg/d組（n=799）。結果顯示，在第12周時兩組患者的FEV1谷值基本相似（茚達特羅組為1.44 L、噻托溴銨組為1.43 L），即茚達特羅治療不劣效于噻托溴銨；茚達特羅組患者的《TDI》分值較噻托溴銨組有統(tǒng)計學意義且有臨床意義地升高（分別為2.01和1.42, 均P＜0.001），《SGRQ》評分有臨床意義地改善（≥4分）的患者數(shù)也多于噻托溴銨組（比值比為1.43, P＜0.001）；茚達特羅組患者的急救藥物使用次數(shù)較噻托溴銨組更少（P＜0.001），COPD難控制的天數(shù)顯著減少[15]。

3 安全性和耐受性

β2-受體激動劑的不良反應主要是由其作用于呼吸系統(tǒng)以外的β2-受體所引起的，包括心悸、頭痛、低血鉀、高血糖和肌肉震顫等。上述各臨床研究表明，茚達特羅治療的不良事件發(fā)生率與其它治療組和安慰劑組相似，在心電圖QT間期、血鉀濃度和血糖濃度上也無有臨床意義的差別。多項研究提示，茚達特羅的常見不良反應為頭痛和吸入后咳嗽，吸入高劑量的茚達特羅后還可引起肌肉震顫等不良反應[16-17]。Hosoe等[18]對白種人和日本COPD患者進行的比較研究表明，茚達特羅在此兩人種間的安全性沒有差異。茚達特羅的耐受性和安全性較好、對心血管和骨骼肌肉系統(tǒng)的不良反應少，這些已獲得多數(shù)研究者的認同。

4 結語

綜上所述，茚達特羅能經迅速、長時間地松弛支氣管平滑肌而改善COPD患者的肺功能，較沙美特羅和福莫特羅更有效，且在提高FEV1谷值方面至少與噻托溴銨相當；茚達特羅改善《SGRQ》評分的療效優(yōu)于沙美特羅、福莫特羅和噻托溴銨，長期療效研究還顯示其能減少COPD急性加重風險。茚達特羅同時具有可一日1次用藥、起效迅速且對肺過度充氣的改善作用，是需持續(xù)使用β2-受體激動劑治療的中、重度COPD患者的良好選擇。

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