許寅 孟現(xiàn)民 張永信

（1. 復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508；2. 復旦大學藥學院上海 201203；3. 復旦大學附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）是指結(jié)核桿菌至少已同時對異煙肼（isoniazid,INH）和利福平（rifampicin, RFP）耐藥的結(jié)核病[1]。2010年，全球MDR-TB患者數(shù)估算約為65萬人，占全球結(jié)核病估算患者數(shù)的5.4%。WHO以及國際結(jié)核病和肺病聯(lián)合會（International Federation of Tuberculosis and Lung Disease）根據(jù)最新耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)估計，在新發(fā)結(jié)核病患者中，至少10.2%的患者對1種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB患者占1.1%；在復治結(jié)核病患者中，至少18.4%的患者對1種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB患者占7.0%。換言之，全球每年新出現(xiàn)的MDR-TB患者數(shù)達30萬～60萬人[2-3]。

我國是全球22個結(jié)核病嚴重流行的國家之一，也是全球27個MDR-TB嚴重流行的國家之一，2010年估算的MDR-TB患者數(shù)占新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)的5.7%、占復治結(jié)核病患者數(shù)的26%，兩數(shù)據(jù)在27個MDR-TB嚴重流行國家中均排位為第15位?！暗谖宕稳珖Y(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查”結(jié)果顯示，我國MDR-TB危害十分嚴重，每年新發(fā)患者數(shù)約12萬人[4]，與其他國家相比已相當嚴重。因此，結(jié)核病、尤其是MDR-TB的防治工作仍應得到全球各國的高度重視。

1 MDR-TB的現(xiàn)行治療方案

結(jié)核病的現(xiàn)行標準治療方案是WHO推薦的“督導短程化療（Directly Observed Treatment Short-course,DOTS）”策略，即聯(lián)合使用INH、RFP、乙胺丁醇（ethambutol, EMB）和吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA）治療6個月，可治愈85%以上的結(jié)核病患者，但對MDRTB患者的療效較差，治愈率低于60%，其中對初治患者為40%、對復治患者僅20%[5]?，F(xiàn)有的大部分一線抗結(jié)核藥物都上市于20世紀50-60年代，由于應用時間長、患者依從性差等原因，導致MDR-TB大量出現(xiàn)。在WHO出版的《結(jié)核病治療指南（第4版）》[6]中，治療MDR-TB的藥物被分為5組，其中第1組包括了除鏈霉素外的所有一線抗結(jié)核藥物，第2至第5組中的藥物均為二線抗結(jié)核藥物。2011年WHO出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)范化管理指南》[7]指出，治療MDR-TB的化療方案應至少包括4種二線抗結(jié)核藥物，如PZA、氟喹諾酮類藥物、乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）和環(huán)絲氨酸（或?qū)Π被畻钏徕c）。

2 抗結(jié)核藥物研發(fā)進展

2.1 bedaquiline（TMC207）

bedaquiline已獲美國FDA批準，是近40年來上市的第一個有新作用機制的抗結(jié)核藥物，能有效用于抗MDR-TB治療。bedaquiline是一種二芳基喹啉化合物[8]，作用機制與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物都不同。結(jié)核桿菌在生存過程中需要自身產(chǎn)生能量以維持生命，bedaquiline就是通過作用于結(jié)核桿菌的三磷酸腺苷合成酶而抑制結(jié)核桿菌產(chǎn)生能量的[9]。

體外實驗顯示，bedaquiline對藥物敏感和耐藥的結(jié)核桿菌、MDR-TB和非結(jié)核分枝桿菌均有良好的殺菌活性，對結(jié)核桿菌有毒株H37RV的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）為 0.06 μg/ml，對泛耐藥結(jié)核桿菌也有一定的療效[8,10-11]。

Ⅱb期試驗以MDR-TB患者為對象，比較了對照組（安慰劑聯(lián)合5種二線抗結(jié)核藥物）和試驗組（bedaquiline每日1次口服400 mg聯(lián)合5種二線抗結(jié)核藥物治療2周，然后改為bedaquiline每日3次、每次口服200 mg聯(lián)合5種二線抗結(jié)核藥物）治療的療效。結(jié)果顯示，經(jīng)過8周治療，試驗組的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率大幅提高（從9%提高至48%）；24周后，試驗組的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組（分別為79%和58%）[12]。

bedaquiline的常見不良反應以輕、中度的惡心等胃腸道反應為主，但試驗組有更多的患者出現(xiàn)了QT間期延長[13]。值得注意的是，bedaquiline還有潛在的致命性風險：在第120周，試驗組的死亡率較安慰劑組顯著增加（分別為9/79和2/81），原因還無法予于完全解釋[14]。

2.2 處于Ⅲ期試驗中的藥物

加替沙星和莫西沙星（moxifloxacin, MXF）是于1999年上市、用于治療呼吸道感染的兩個喹諾酮類藥物，近年來發(fā)現(xiàn)它們在治療結(jié)核病方面也有顯著療效，目前都處于抗結(jié)核治療的Ⅲ期試驗階段，以考察能否將抗結(jié)核治療療程縮短至4個月。一項MXF用于抗結(jié)核治療的Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，與抗結(jié)核標準方案即療程6個月的INH-EMB-RFP-PZA治療相比，加用莫西沙星治療2個月能縮短至痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的時間且提高第6周時的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（自61%提高到82%）[15]。此外，還有試驗結(jié)果表明，將該標準方案中的EMB換成MXF或加替沙星后能顯著提高治療第8周時的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率并有可能縮短療程，但不建議將INH換掉[16-18]。

趙剛[19]將62例MDR-TB患者隨機等分為兩組，評價MXF治療MDR-TB的療效。治療組用MXF 0.4 g/d治療，對照組用左氧氟沙星每天3次、每次0.2 g治療，療程均為12個月且都還同時輔以其他抗結(jié)核藥物治療。結(jié)果顯示，治療組的有效率為90.3%，優(yōu)于對照組的77.4%；治療組的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為87.1%，優(yōu)于對照組的74.2%。兩組不良反應均輕微，差異無統(tǒng)計學意義。

廖鵬飛[20]為考察加替沙星治療MDR-TB的療效，將123例MDR-TB患者隨機分為兩組：觀察組65例，使用加替沙星治療；對照組58例，使用氧氟沙星治療。兩組患者均還同時接受阿米卡星、利福噴丁、對氨基水楊酸鈉、INH、PZA和EMB的聯(lián)合治療，療程都為24個月，觀察痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收情況。結(jié)果顯示，觀察組的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（86.2%）顯著高于對照組（58.6%）、病灶明顯吸收率（52.3%）也高于對照組（34.5%），而不良反應發(fā)生率（29.3%）與對照組（36.9%）相比差異無統(tǒng)計學意義。不過，加替沙星可致血糖水平波動，在一些國家己停用，是否適用于抗結(jié)核治療尚無結(jié)論。

2.3 處于Ⅱ期試驗中的藥物

2.3.1 PA-824

PA-824是硝基咪唑并吡喃化合物，通過抑制分枝菌酸（結(jié)核桿菌細胞壁中的主要成分）的生物合成產(chǎn)生抗結(jié)核桿菌作用。體外研究表明，PA-824對藥物敏感、耐單藥、耐多藥和泛耐藥的結(jié)核桿菌株的MIC相近，其中對藥物敏感結(jié)核桿菌株的MIC為0.06～0.25 μg/ml（12株臨床分離株），對結(jié)核桿菌標準菌株H37Rv的MIC為0.039～0.13 μg/ml，對耐單藥、耐多藥和泛耐藥的結(jié)核桿菌株的MIC均為0.015～0.531 μg/ml（21株臨床分離株）[21-24]。

給急性結(jié)核桿菌感染小鼠模型口服PA-824（25 mg/kg）或INH（25 mg/kg）治療10 d后的療效相當[21]。慢性結(jié)核桿菌感染小鼠模型口服PA-824后的最低有效濃度和殺菌濃度分別為12.5和100 mg/kg。在慢性結(jié)核桿菌感染模型中，PA-824 100 mg/kg治療的療效在最初2個月內(nèi)與INH 25 mg/kg相當，但在隨后4個月內(nèi)的抗結(jié)核桿菌活性則遠強于INH或MXF 100 mg/kg而與RFPINH方案的療效相當[23]。Tasneen等[25]的研究顯示，在慢性結(jié)核桿菌感染模型中，PA-824（100 mg/kg）聯(lián)合RFP-PZA治療比現(xiàn)標準方案（RFP-INH-PZA）更有效，而且PZA能大幅提高PA-824的活性。但Nuermberger等[26]的研究卻顯示，與對照組（RFP-MXF-PZA治療2個月、RFP-MXF治療4個月）相比，試驗組（PA-824-MXF-PZA治療2個月、PA-824-MXF治療4個月）的療程并不能縮短。

2.3.2 delamanid（OPC-67683）

delamanid是一種硝基二氫咪唑并噁唑衍生物，能抑制分枝菌酸的合成并在體內(nèi)、外均顯示有抗MDR-TB活性。體外研究顯示，delamanid對藥物敏感和耐藥的結(jié)核桿菌株的MIC均為0.006～0.013 4 μg/ml；delamanid 0.1 μg/ml的殺菌活性與 RFP 3 μg/ml相當，較 INH 3 μg/ml和 PA-824 1 μg/ml的殺菌活性更強[27]。

在Ⅱ期臨床試驗中，481例MDR-TB患者除均接受聯(lián)合基礎藥物療法治療外，還分別再服用安慰劑（160例患者）或delamanid每天2次、每次100 mg（161例患者）或每次200 mg（160例患者）治療2個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組患者在第2個月時的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高于安慰劑組（100、200 mg治療組和安慰劑組分別為45.4%、41.9%和29.6%）[12]。delamanid的最常見不良反應為輕至中度的惡心和嘔吐。此外，delamanid組的QT間期延長現(xiàn)象較安慰劑組有顯著增加[12]。

2.3.3 SQ109

SQ109是乙胺丁醇類似物[28]，作用機制尚未明確。SQ109對藥物敏感的結(jié)核桿菌株的MIC為0.63～1.56 μg/ml，對 耐 EMB 結(jié) 核 桿 菌 的 MIC 為 0.9 μg/ml，對耐INH結(jié)核桿菌的MIC為1.4 μg/ml，對耐RFP結(jié)核桿菌的MIC為0.7 μg/ml[28-29]。有關研究顯示，SQ109與INH、RFP和bedaquiline均具有協(xié)同作用，能使bedaquiline的抗結(jié)核桿菌活性提高4～8倍[30-31]。慢性結(jié)核桿菌感染小鼠模型接受SQ109 10和25 mg/kg治療30 d后，其肺部和脾臟的菌落形成單位分別減少1.5～2.5 log，與接受EMB 100 mg/kg的作用相似[28]。將一線抗結(jié)核方案中的EMB替換成SQ109后可提高第4或第8周時的療效[32]。

2.3.4 利奈唑胺

利奈唑胺已被批準用于治療革蘭陽性菌所致皮膚和軟組織感染以及肺炎和菌血癥，療程一般為28 d。最近研究顯示，利奈唑胺也具有良好的抗結(jié)核桿菌作用，對MDR-TB顯示有強力的抗菌活性。

Alcala等[33]測定了117株對藥物敏感和耐藥的結(jié)核桿菌株對利奈唑胺的敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的MIC為0.125～1 mg/L。另有研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺對MDRTB的MIC為0.125～8 mg/L、MIC50為4 mg/L、MIC90為8 mg/L[34-35]，推薦以MIC≤8 mg/L作為其敏感性的分界點。

目前，關于利奈唑胺用于抗結(jié)核治療的劑量和療程尚沒有統(tǒng)一的意見。根據(jù)文獻報道，治療劑量推薦開始時使用每日2次、每次1 200 mg，4～6周后減至每日1次、每次600 mg；總療程暫推薦為3～6個月[36]。

2.3.5 PNU-100480（sutezolid）

PNU-100480是利奈唑胺的類似物。體外研究顯示，PNU-100480對5株藥物敏感和5株耐藥的結(jié)核桿菌株的MIC值為0.03～0.50 μg/ml，抗菌活性是利奈唑胺的3.2 倍[37-38]。

目前，PNU-100480已完成Ⅰ期試驗。該試驗結(jié)果表明，PNU-100480具有良好的可耐受性，受試者口服1 200 mg/d時仍能耐受，殺菌效力強于利奈唑胺而與INH相當。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，PNU-100480與PZA有協(xié)同作用[39]。

2.3.6 AZD5847

AZD5847是烷唑酮類化合物，目前處于Ⅰ期試驗階段?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，禁食會影響AZD5847的生物利用度：受試者禁食后口服AZD5847 50～1 200 mg，生物利用度會降低30%～100%不等[40]。

3 結(jié)語

目前，全球結(jié)核病、特別是MDR-TB的流行給其防控工作帶來了嚴重挑戰(zhàn)。筆者認為，要做好耐藥結(jié)核病的防治工作主要要做好以下3點：首先，應減少因治療不足或不恰當而導致的耐藥結(jié)核病。治療不足或不恰當包括因患者的依從性差而導致的劑量減少或療程縮短或中斷以及治療方案不恰當。要避免治療不足或不恰當，就要不斷提高常規(guī)“DOTS”質(zhì)量[41]。其次，應更多和更及時地發(fā)現(xiàn)患者、尤其是MDR-TB患者。MDR-TB的發(fā)現(xiàn)是耐藥結(jié)核病控制工作的關鍵環(huán)節(jié)。更多地發(fā)現(xiàn)患者也是減少結(jié)核病傳播的有力措施。因此，臨床上應加強對可疑者的篩查、實驗室的確診以及登記報告等工作。最后，應正確、合理地使用現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物，以延長其有效治療壽命。同時，應加大抗結(jié)核新藥的研發(fā)投入，加快研發(fā)速度。

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