楊華升　李晶瀅　李秀惠　錢英

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化的常見并發(fā)癥，以性格改變、智力減退、意識障礙、行為失常和昏迷等為主要臨床表現(xiàn)。肝性腦病的發(fā)生常常意味著乙肝肝硬化已進入終末期，具有較高的病死率。由于HE患者常表現(xiàn)為神志及精神的異常，給患者家屬及醫(yī)護人員造成更大的負擔(dān)，因此是乙肝肝硬化患者急診就醫(yī)的常見原因。單純西醫(yī)治療效果較差，部分患者由于存在自發(fā)性門體分流而遷延不愈，甚至可發(fā)展為肝性脊髓病。本課題組繼承名老中醫(yī)錢英教授的經(jīng)驗，采用地黃飲子加減治療肝性腦病取得了較好的療效。通過錢英教授經(jīng)驗及課題組共識，將地黃飲子原方中熟地黃改為生地黃30 g，并加用百合20 g為基礎(chǔ)方。根據(jù)自擬標(biāo)準(zhǔn)將HE辨證分為3型，即熱毒熾盛型、痰熱蒙竅型及痰濁蒙竅型，分別給予統(tǒng)一的中藥加減方案。為進一步驗證本方案治療HE的確切療效，采用隨機對照的方法開展了乙肝肝硬化合并HE的臨床觀察。

1　對象與方法

1.1　對象

于2010年7月至2011年6月，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的72例HE患者，患者全部來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院患者。將全部患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。兩組患者在年齡、性別、原發(fā)疾病嚴重程度及合并癥等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2　納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)和2009年肝性腦病診斷治療專家委員會制定的《肝性腦病診斷治療專家共識》[2]中肝性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲；(3)依從性較好；(4)簽署知情同意書。

1.3　排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)凡不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例；(2)年齡在18歲以下，或年齡在65歲以上者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并其他代謝性腦病如酮癥酸中毒、低血糖、尿毒癥等所致的腦病、肺性腦病、腎性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病如顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、精神疾病及鎮(zhèn)靜劑過量等情況；(5)合并有其它嚴重傳染病者，如肺結(jié)核、艾滋病等；(6)過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.4　治療方法

所有患者均采用綜合治療，包括去除誘因，限制蛋白攝入，積極應(yīng)用保肝、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、營養(yǎng)支持以及防治并發(fā)癥等。肝性腦病的治療采用乳果糖聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療：用門冬氨酸鳥氨酸10～20 g加入10%葡萄糖注射液250 ml靜滴，1次/天。乳果糖口服，10 ml/次，3次/天。對照組給予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥加減地黃飲子口服。兩組療程均為7天，所有患者均于入院次日上午及入院后第8天上午采血并進行神經(jīng)精神狀態(tài)評價。治療組以地黃飲子為基礎(chǔ)方劑，將原方中熟地黃改為生地黃30 g，再加百合20 g，并按照研究方案進行辨證加減。熱毒熾盛型去附子、肉桂，加酒大黃6 g，玄參15 g；痰熱蒙竅型去山萸肉、五味子，加膽南星6 g，天竺黃10 g；痰濁蒙竅型去山萸肉、五味子，加草果10 g，焦檳榔15 g。中藥水煎服，每天一劑，經(jīng)煎藥機水煎40分鐘，煎成300 ml/劑，每次給藥150 ml，每天兩次口服。

1.5　觀察指標(biāo)

(1)通過肝性腦病評分法(hepatic encephalopathy scoring algorithm，HESA)[3]評分系統(tǒng)，分別于入院后次日上午和治療7天后評價患者的神經(jīng)精神狀態(tài)。(2)觀察治療前后HE患者的血氨水平和重要肝功能指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈:血氨正常，肝性腦病消失；顯效:血氨正常(<66 μg/dL)，肝性腦病臨床癥狀消失或改善Ⅰ度以上；有效:血氨比治療前下降，但高于正常水平(>66 μg/dL)，癥狀明顯改善或改善Ⅰ度；無效：血氨無變化或增高，癥狀加重。

1.6　統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計分析軟件包，兩組間均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗，兩組之間構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　治療組和對照組治愈率比較

治療7天后，對兩組進行有效率評價，治療組總有效率為86.1%，對照組總有效率為71.6%，治療組總有效率明顯高于對照組，經(jīng)χ2檢驗兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見表1。

表1　HE患者兩組臨床療效比較

2.2　治療前后兩組HESA評分比較

兩組患者在治療前后分別進行HESA評分，結(jié)果見表2。兩組治療評分水平無明顯差異(P>0.05)，經(jīng)治療后兩組均有明顯好轉(zhuǎn)，相比治療前評分明顯降低(P<0.01)。治療后兩組比較，治療組HESA評分水平優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2　治療組和對照組治療前后HESA計分數(shù)值比較

2.3　各組治療方案對血氨、肝功能指標(biāo)的影響

治療組與對照組治療前血氨數(shù)值比較P>0.05,兩組無明顯差異，治療組及對照組治療前后血氨水平比較，均有明顯下降(P<0.01)。治療后兩組比較，治療組血氨水平低于對照組(P=0.013)。治療前兩組比較血清總膽紅素水平相似(P>0.05)，治療前后兩組的總膽紅素均有明顯下降(P<0.01)。治療后治療組較對照組總膽紅素下降更明顯(P=0.0204)。治療組與對照組治療前后白蛋白水平明顯升高(P<0.05)，但治療組同對照組白蛋白水平升高水平比較(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3　各組治療方案對血氨、肝功能指標(biāo)的影響

2.4　不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的嚴重不良事件。

3　討論

HE是乙肝肝硬化的常見并發(fā)癥，嚴重降低乙肝肝硬化患者的生活質(zhì)量，且明顯增加乙肝肝硬化患者的病死率。乙肝肝硬化患者一旦合并HE,往往提示患者已進入終末期肝病階段。在肝功能衰竭和門體分流雙重病理機制下，HE在乙肝肝硬化患者大多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生，對蛋白飲食耐受性極差。而過度限制蛋白攝入，會造成乙肝肝硬化患者血清白蛋白水平進一步下降，容易加重腹水等并發(fā)癥。目前西醫(yī)對HE的治療尚無特異性方法,以綜合治療為主,包括保肝、祛除誘因、腸道降氨和中樞促清醒等方面，臨床基本用藥為乳果糖和門冬氨酸鳥氨酸。乳果糖一直被公認為HE標(biāo)準(zhǔn)療法和HE治療新藥的隨機對照試驗，但乳果糖的胃腸道不良反應(yīng)在一定程度上限制了其長程療法的推廣應(yīng)用，而且長期導(dǎo)瀉必然會影響腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，不利于肝臟的合成功能。左旋門冬氨酸鳥氨酸是L-鳥氨酸-L-門冬氨酸的復(fù)合物，為目前治療HE的常用藥物。鳥氨酸與血液循環(huán)中血氨等有毒代謝產(chǎn)物結(jié)合，促進尿素合成；門冬氨酸則參與肝細胞內(nèi)谷氨酸和核酸的合成，促進肝細胞能量和物質(zhì)代謝，加速肝細胞自我修復(fù)和再生，增強對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄，并能改善肝功能[4]。

中醫(yī)學(xué)古代著作中對HE的描述缺乏特異性的認識，往往與其他原因所致的“神昏”不能嚴格區(qū)分。乙肝肝硬化合并HE在病因病機上具有一定的特異性，應(yīng)結(jié)合其特殊的病因病機探索有效的治療方案。本病往往起病較急，且反復(fù)發(fā)生，因此探索辨病與辨證相結(jié)合的中醫(yī)治療方案，具有重要的意義。目前中醫(yī)在治療HE時，受到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影響，一般均重視通腑泄?jié)幔瑧?yīng)用大黃等藥物治療雖能取效于一時，但終歸與乙肝肝硬化多為肝腎陰虛的病機不符。本病的特點是本虛標(biāo)實，單純苦寒攻下會進一步傷正，甚至導(dǎo)致嚴重的電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。近年來，中藥灌腸在HE的治療中亦較常應(yīng)用，但臨床操作中有一定的難度和局限性。乙肝肝硬化患者由于門靜脈高壓，常伴有痔叢靜脈的曲張，因此，中藥灌腸給藥不僅操作不便，而且常有部分患者不能耐受此種治療方法，甚至誘發(fā)出血。

地黃飲子出自劉河間《宣明論方》，由干地黃、巴戟天、山茱萸、肉蓯蓉、石斛、炮附子、五味子、肉桂、白茯苓、麥門冬、石菖蒲、遠志、生姜、大棗、薄荷諸藥組成，主治喑痱證?！班场敝干鄰姴荒苎?；“痱”指足廢不能用。其證由下元虛衰，虛火上炎，痰濁上泛，堵塞竅道所致，故劉河間選用滋補腎陰的干地黃為君藥。功能滋補肝腎、開竅通絡(luò)、豁痰醒腦?，F(xiàn)代實驗研究表明地黃飲子的藥理作用主要有抗氧化、抗衰老、改善記憶功能等。目前地黃飲子被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、周圍神經(jīng)疾病等神經(jīng)內(nèi)科疾病，以及糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌疾病，在皮膚科、婦科、男科甚至五官科疾病也有應(yīng)用報道[5]，但用于治療HE的報道較少。

臨床報道地黃飲子被廣泛用于各種腦病的治療，均有較好的療效。采用地黃飲子治療HE,是錢英教授根據(jù)秦伯未、印會河等前輩老中醫(yī)用地黃飲子治療脊髓癆的經(jīng)驗借鑒而來。乙肝肝硬化合并HE,從中醫(yī)學(xué)角度病機為本虛標(biāo)實，多為肝腎陰虛、絡(luò)脈瘀阻、痰濁蒙蔽清竅，故選用具有滋補肝腎、開竅通絡(luò)、豁痰醒腦之功的地黃飲子正為對證。本研究結(jié)果表明，地黃飲子加減具有改善肝功能，降低血氨，改善患者神經(jīng)精神癥狀的作用，與常規(guī)西醫(yī)治療比較具有明顯的優(yōu)勢。錢英教授在地黃飲子的臨床應(yīng)用中，主張用生地黃而不用熟地黃，因為生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，而且具有潤腸通便作用，可以減少腸道對氨的吸收。生地黃所含水蘇糖成分明顯高于熟地黃，是生地黃發(fā)揮潤腸通便作用的主要成分[6]。同時，本方中加入百合，取法《金匱要略》百合地黃湯之意。尤在涇《金匱要略心典》曰“百合色白入肺，而清氣中之熱，地黃色黑入腎，而除血中之熱，氣血即治，百脈俱清，雖有邪氣，亦必自下”。百合除含有蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、礦物質(zhì)元素等基本營養(yǎng)物質(zhì)等外，還含有秋水仙堿等多種生物堿，具有降血糖、抗腫瘤、抗氧化等功效[7]。本方案采用辨病與辨證相結(jié)合的治療思路，結(jié)合本病虛實夾雜、本虛標(biāo)實、因虛致實的病機，采用地黃飲子攻補兼施、以補為主的治法，本研究初步證明了地黃飲子加減治療HE的療效。本方案的優(yōu)勢在于既能有效治療HE，又能改善患者的肝功能，具有較好的療效。本研究拓展了中醫(yī)治療HE的思路和方法，未來仍有待于通過更大的樣本量和長期隨訪進一步驗證本方案的療效。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志，2011,27(1):113-128.

[2]肝性腦病診斷治療專家委員會.肝細胞內(nèi)診斷治療專家共識[J].中國肝臟病雜志(電子版)，2009,1(2):46-55.

[3]Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Introduction to the Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm (HESA)[J].DigDis Sci,2008,53:529-538.

[4]Kircheis G,Wettstein M,DaM S,et a1.Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy[J].Metab Brain Dis,2002,17(4):453-462.

[5]高志卿，封銀曼，王停，等.地黃飲子近20年的研究[J].河南中醫(yī)，2001,21(5)：75-78.

[6]郭楠,李穩(wěn)宏,趙鵬,等.不同炮制地黃中水蘇糖含量研究[J].中成藥，2008,30(12)：1812-1814.

[7]李玉帆,明軍,王良桂,等.百合基本營養(yǎng)成分和活性物質(zhì)研究進展[J].中國蔬菜,2012，(24)：7-13.