林 濤

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒引起的以手、足皮膚皮疹及口腔黏膜皰疹為主要癥狀的傳染性疾病，其中以柯薩奇病毒A16型(Cox16)和腸道病毒71型(EV71)最為多見(jiàn)，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，EV71感染的HFMD更易引起嚴(yán)重并發(fā)癥，多累及神經(jīng)系統(tǒng)，病變可表現(xiàn)為腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、無(wú)菌性腦膜炎、急性弛緩性麻痹等，重癥患兒病情進(jìn)展快，易導(dǎo)致死亡；一年四季均可發(fā)病，但夏秋季最易流行。我國(guó)自1981年首次報(bào)道HFMD以來(lái)，該病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)小兒身體健康的疾病之一[1]。有研究顯示丙種球蛋白和干擾素對(duì)重癥HFMD合并病毒性腦炎患兒的治療有效[2-3]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)丙種球蛋白及干擾素治療HFMD合并病毒性腦炎患兒的療效進(jìn)行觀察分析，評(píng)估不同治療方法的療效及預(yù)后。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2010年1月—2012年1月我院收治的HFMD合并病毒性腦炎患兒160例為研究對(duì)象，其中男98例，女62例；月齡11～69個(gè)月。均符合衛(wèi)生部制定的《手足口病診療指南(2010年版)》中的HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及危重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；剔除條件：存在自身免疫性疾病。根據(jù)入院順序進(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、丙種球蛋白組和干擾素組。3組間月齡、性別構(gòu)成、發(fā)病時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)病理征陽(yáng)性率和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、腦脊液WBC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。

1.2治療方法均給予常規(guī)口腔、皮膚護(hù)理，注重患兒休息，吸氧，監(jiān)測(cè)生命體征，予控制液體量，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，維持水、電解質(zhì)的平衡，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；給予20%甘露醇0.25～1.00 g/kg進(jìn)行脫水降顱壓治療；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，減輕血管源性腦水腫，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，減少炎性滲出；給予利巴韋林10～15 mg·kg-1·d-1靜脈滴注進(jìn)行抗病毒治療；止驚、退熱、預(yù)防細(xì)菌感染、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等治療。丙種球蛋白組在此基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連用5 d；干擾素組在此基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-1b，肌肉注射，4～24個(gè)月患兒用量為6 μg/d，25～48個(gè)月60 μg/d，49～72個(gè)月106 μg/d，均為1次/d，共3 d。

1.3療效評(píng)價(jià)指標(biāo)觀察3組患兒的臨床療效及臨床病情改善時(shí)間。療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)，72 h內(nèi)不流涎，能進(jìn)食并正常玩耍，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖均恢復(fù)正常；有效：72 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)，5 d內(nèi)不流涎，能進(jìn)食、正常玩耍，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖改變明顯恢復(fù)；無(wú)效：治療4 d仍發(fā)熱、流涎、進(jìn)食困難、口腔黏膜充血糜爛，并發(fā)細(xì)菌性感染，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖改變無(wú)恢復(fù)。有效為顯效+有效。

2　結(jié)果

2.13組患兒的臨床療效比較治療后對(duì)照組有效42例，無(wú)效9例；丙種球蛋白組有效50例，無(wú)效3例；干擾素組有效48例，無(wú)效5例。3組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.570，P=0.00)；其中丙種球蛋白組和干擾素組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=11.02，P=0.00；χ2=11.17，P=0.00)；丙種球蛋白組與干擾素組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.54，P=0.46)。

2.23組患兒病情改善時(shí)間比較3組患兒熱程、皮疹消退時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)病理征轉(zhuǎn)陰時(shí)間及腦脊液WBC正常時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中丙種球蛋白組和干擾素組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙種球蛋白組與干擾素組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表1　3組一般資料比較

注：WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)；*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為F值

表2　3組患兒病情改善時(shí)間比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3　討論

HFMD是由腸道病毒引起的急性傳染病，患者和隱性感染者均為傳染源，主要通過(guò)消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔黏膜等部位的斑丘疹、皰疹。大多數(shù)患兒都存在精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、肢體抖動(dòng)、譫妄等現(xiàn)象，少數(shù)出現(xiàn)驚厥、肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、無(wú)力或急性弛緩性麻痹甚至昏迷。少數(shù)病情危重者可致死亡，致死原因主要是腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫[5]，存活病例可留有后遺癥。研究結(jié)果顯示[6]，EV71感染所致HFMD患兒機(jī)體免疫功能隨病情程度而變化，輕癥患兒處于全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，重癥或危重癥患兒處于代償性抗炎癥反應(yīng)或混合性拮抗反應(yīng)狀態(tài)，對(duì)EV71感染的免疫調(diào)控治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)分階段、個(gè)體化。因此早期抑制炎癥免疫反應(yīng)成為治療HFMD合并病毒性腦炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)丙種球蛋白及干擾素治療HFMD合并病毒性腦炎患兒的療效進(jìn)行觀察分析，評(píng)估不同治療方法的療效及預(yù)后，以對(duì)臨床治療重癥HFMD提供思路和依據(jù)。

有研究顯示，靜脈滴注丙種球蛋白對(duì)治療HFMD合并病毒性腦炎有療效[2-3]，而《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2010年版)》[4]早期不建議常規(guī)使用丙種球蛋白。本研究結(jié)果顯示，丙種球蛋白組臨床效果優(yōu)于對(duì)照組，丙種球蛋白對(duì)HFMD合并病毒性腦炎療效顯著，能縮短熱程、神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性病理征持續(xù)時(shí)間，與國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果相似[2-3]，機(jī)制可能包括[7]：(1)丙種球蛋白含健康人血中的對(duì)抗多種病原體的特異抗體，可與病毒抗原結(jié)合滅活病毒，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬和殺病原體功能；(2)丙種球蛋白能抑制單核-巨噬細(xì)胞的吞噬作用，使自身抗體介導(dǎo)的組織細(xì)胞的破壞減少；(3)丙種球蛋白中含有抗細(xì)胞因子抗體，可以減輕血管周圍的損害，阻斷其對(duì)腦組織的免疫刺激作用，減輕炎癥反應(yīng)，改善癥狀；(4)丙種球蛋白還可提高血漿滲透壓，降低顱內(nèi)壓。

本研究中將重組人干擾素α-1b應(yīng)用到HFMD合并病毒性腦炎的治療，患兒的有效率明顯高于對(duì)照組，且能縮短熱程、神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性病理征持續(xù)時(shí)間。干擾素具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能以及廣譜抗病毒的作用，可與敏感細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，對(duì)病毒的組裝與釋放造成影響，使病毒無(wú)法正常繁殖[7]；干擾素可對(duì)細(xì)胞的病毒感染進(jìn)行中斷，實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒擴(kuò)散的限制。另外干擾素還可增強(qiáng)殺傷T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，使巨噬細(xì)胞的吞噬功能得到加強(qiáng)[8-9]。本研究結(jié)果提示干擾素對(duì)HFMD患兒發(fā)揮抑制炎癥免疫反應(yīng)效果明顯，但長(zhǎng)期療效及安全性仍有待進(jìn)一步研究分析。

干擾素組與丙種球蛋白組患兒有效率及熱程、皮疹消退時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性病理征持續(xù)時(shí)間、腦脊液WBC正常時(shí)間均無(wú)差異，其機(jī)制尚待進(jìn)一步明確；筆者大膽設(shè)想聯(lián)合應(yīng)用二者可能有助于更好的治療重癥HFMD合并病毒性腦炎患兒，需后續(xù)進(jìn)一步研究來(lái)明確。總之，HFMD合并病毒性腦炎患兒應(yīng)用丙種球蛋白或干擾素可明顯改善預(yù)后，縮短病程；同時(shí)對(duì)HFMD早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期采取恰當(dāng)措施治療，可避免后續(xù)治療的被動(dòng)，減少疾病危害。

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