王曉楠, 白小涓, 王春雷

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腦白質(zhì)疏松相關(guān)性輕度認(rèn)知功能障礙與血漿同型半胱氨酸的關(guān)系

王曉楠1*, 白小涓2, 王春雷1

（1中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科, 沈陽 110001;2中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年病干診科, 沈陽 110004）

探討腦白質(zhì)疏松（LA）患者合并輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）與血漿同型半胱氨酸（Hcy）的關(guān)系。選擇2011年8月～2013年1月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科住院的LA患者110例和非LA患者（對(duì)照組）40例。將LA患者分為MCI組（LA+MCI，60例）與認(rèn)知功能正常組（LA，50例）。LA患者根據(jù)Hcy水平分為低水平（Hcy＜16μmol/L，31例），中間水平（16μmol/L≤Hcy≤29μmol/L，45例），高水平（Hcy≥30μmol/L組，34例）。采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版（MoCA）和日常生活能力量表（ADL）對(duì)各組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定。與對(duì)照組相比較，LA組和LA+MCI組的Hcy水平顯著升高（均為＜0.01）。LA患者M(jìn)oCA評(píng)分與空腹血糖水平及Hcy水平呈負(fù)相關(guān)（均為＜0.01）。與Hcy低水平患者比較，中間水平和高水平患者M(jìn)oCA評(píng)分值顯著降低（＜0.05），且高水平患者評(píng)分值較中間水平患者更低（＜0.05）。LA合并MCI患者的血漿Hcy水平升高，且Hcy的水平越高、認(rèn)知功能評(píng)分越低。

腦白質(zhì)疏松; 輕度認(rèn)知功能障礙; 同型半胱氨酸

21世紀(jì)是人口老齡化的時(shí)代，中國已進(jìn)入了老齡社會(huì)，老年疾病正在成為重要的社會(huì)和醫(yī)學(xué)問題，年齡特異性疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）越來越多，因此，認(rèn)知功能障礙的早期診斷尤為重要。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害狀態(tài)，但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前國外已有研究證明血管疾病的危險(xiǎn)因素也是MCI的危險(xiǎn)因素[1]。腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是由Hachinski等[2]于1987年首先提出的一個(gè)影像學(xué)術(shù)語，用來描述頭顱CT檢查時(shí)所見的腦室周圍及半卵圓中心腦白質(zhì)散在斑片狀低密度灶或在MRI的T2加權(quán)相上顯示斑片狀高信號(hào)的影像學(xué)表現(xiàn)，可由多種原因引起，但小血管疾病在其發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。國內(nèi)外大量研究證據(jù)表明，LA與認(rèn)知障礙相關(guān)[3,4]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，血漿Hcy水平升高被認(rèn)為是動(dòng)脈硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與血管病密切相關(guān)。目前已有研究結(jié)果提示高Hcy血癥可能為認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,6]。本研究旨在探討LA相關(guān)性MCI與血漿Hcy的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年8月～2013年1月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科住院的患者150例，其中男性70例、女性80例；年齡65～75歲，（66.28±8.82）歲。其中非LA患者40例（對(duì)照組），男性18例、女性22例，年齡（65.85±8.23）歲；LA患者110例。LA患者分為兩組，MCI患者60例（LA+MCI組），男性28例、女性32例，平均年齡（66.64±9.32）歲，認(rèn)知功能正?；颊?0例（LA組），男性24例、女性26例，年齡（66.34±7.21）歲。3組間性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、泌尿系感染、眩暈癥、肺炎等基礎(chǔ)疾病和用藥情況等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)為具有下列情況之一：精神性疾病或家族史，藥物或酒精依賴史，腦創(chuàng)傷、腦卒中病史，昏迷史，合并其他系統(tǒng)疾病明顯影響日常生活、工作或?qū)W習(xí)，2周內(nèi)服用過維生素B12或葉酸。LA患者又根據(jù)Hcy水平，分為低水平（Hcy＜16μmol/L，31例），中間水平（16μmol/L≤Hcy≤29μmol/L，45例），高水平（Hcy≥30μmol/L，34例）。

1.2 方法

患者入院時(shí)采集臨床基本信息，如姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙史、冠心病病史、高血壓病病史、高脂血癥病史、糖尿病病史等，靜息30min后測(cè)量血壓。禁食12h后于人院第二日清晨取肘正中靜脈血，測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）、Hcy、總甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（urine acid，UA）等相關(guān)生化學(xué)指標(biāo)。選用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版（MoCA）和日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估。MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Petersen等方案[7]：即以記憶障礙為主訴，且有知情者證實(shí)；除記憶障礙外，其他認(rèn)知功能相對(duì)完好或者輕度受損；日常生活不受影響，ADL≤22分；達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)； MMSE評(píng)分24～27分。LA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要依據(jù)CT和MRI所見，兩側(cè)大腦半球深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀、斑片狀或彌漫性融合的低密度灶，邊緣模糊，CT上呈低密度改變，CT值較正常低5～10HU，在MRI上表現(xiàn)為T1像等或低信號(hào)、T2像和FLAIR像高信號(hào)，除外一些特異性腦白質(zhì)疾病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 三組患者的一般資料的比較

與對(duì)照組相比較，LA組及LA+MCI組的FPG、PBG、血漿Hcy及UA水平均顯著升高（均＜0.01）。與LA組相比較，LA+MCI組的FBG及血漿Hcy水平顯著升高（均＜0.01），而MMSE評(píng)分顯著降低（＜0.01；表1）。

2.2 LA患者M(jìn)oCA評(píng)分與其他檢測(cè)項(xiàng)目的相關(guān)性

LA患者M(jìn)oCA評(píng)分與FBG水平（＝-0.355，＝0.001）及血漿Hcy水平（＝-0.511，＝0.000）呈顯著負(fù)相關(guān)，與TC、TG、PBG、HDL-C、LDL-C、Cr及UA均無顯著相關(guān)性（均＞0.05）。

2.3 不同Hcy水平的LA患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分和ADL評(píng)分比較

與Hcy低水平患者相比較，中間水平和高水平患者的MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分均降低（均＜0.05）。Hcy高水平患者的MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分較中間水平患者也有明顯降低（均＜0.05）。與低水平患者比較，中間水平患者和高水平患者ADL評(píng)分略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表2）。

表1 各組研究對(duì)象的基本情況

注: SBP: 收縮壓; DBP: 舒張壓; TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 血清高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C: 血清低密度脂蛋白膽固醇; Cr: 肌酐; FBG: 空腹血糖; PBG: 餐后2小時(shí)血糖; Hcy: 同型半胱氨酸; UA: 尿酸。與對(duì)照組比較,P＜0.01; 與LA組比較,#＜0.01

表2 不同Hcy水平LA患者的MMSE、MoCA、及ADL評(píng)分比較

注：Hcy＝同型半胱氨酸; Hcy低水平: Hcy＜16μmol/L; Hcy中間水平: 16μmol/L≤Hcy≤29μmol/L; Hcy高水平: Hcy≥30μmol/L組。與Hcy低水平比較,*＜0.05; 與Hcy中間水平比較,#＜0.05

3 討 論

LA是白質(zhì)的一種非特異性改變，既可見于無癥狀老年人，也可伴有認(rèn)知功能障礙或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。LA嚴(yán)重程度分級(jí)方法尚不統(tǒng)一，Aharon-Ptrelz標(biāo)準(zhǔn)將LA分為5級(jí)：LA-0，CT周圍未見低密度區(qū)；LA-1，側(cè)腦室額角或枕角可見低密度區(qū)；LA-2，側(cè)腦室額角和枕角均可見低密度區(qū)；LA-3，沿側(cè)腦室周圍可見連續(xù)低密度區(qū)；LA-4，側(cè)腦室周圍及放射冠可見低密度區(qū)[8]。Mirsen等[9]使用記分法表示LA的嚴(yán)重程度：兩側(cè)均無病灶為0分；1～2個(gè)病灶為1分；3～5個(gè)病灶為2分；多于5個(gè)病灶為3分；融合病灶為4分。LA導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)速度減慢和執(zhí)行能力下降，記憶障礙主要表現(xiàn)為近記憶力顯著下降和定向力、計(jì)算力減退[4]。研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害與LA的嚴(yán)重程度有關(guān)，出現(xiàn)認(rèn)知功能損害需要達(dá)到一定的閾值，同時(shí)與LA的部位有關(guān)[10,11]。MCI是指出現(xiàn)輕度記憶或認(rèn)知功能障礙，但不影響日常生活能力，是介于正常老化和早期癡呆之間的一種臨床狀態(tài)[12]。MCI可以和血管性癡呆、AD一樣作為一個(gè)疾病，受到了越來越多的關(guān)注。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，是心、腦及外周血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來的研究表明高Hcy血癥也是MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。研究表明，腦室周圍白質(zhì)損害的嚴(yán)重程度和皮質(zhì)下白質(zhì)損害的范圍均與Hcy水平顯著相關(guān)[14]。

本研究顯示，與對(duì)照組相比較，LA組及LA+MCI組的血漿Hcy水平顯著升高。與LA組相比較，LA+MCI組的血漿Hcy水平也顯著升高。LA患者M(jìn)oCA評(píng)分與血漿Hcy水平呈顯著負(fù)相關(guān)。與Hcy低水平患者相比較，Hcy中間水平和高水平患者的MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分降低，高水平患者的MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分也較中間水平患者明顯降低。該結(jié)果證實(shí)LA合并MCI患者的血漿Hcy水平升高，且Hcy的水平越高，認(rèn)知功能評(píng)分越低，認(rèn)知功能損害越重。

目前已有多個(gè)研究結(jié)果提示高Hcy血癥也可能為認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy血癥在認(rèn)知功能障礙和癡呆中的可能機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：（1）高Hcy血癥通過抑制S-腺苷半胱氨酸（S-adenosyl-homocysteine，SAH）分解而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷濃度下降和SAH水平升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[15]，動(dòng)脈粥樣硬化可使認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生；（2）高Hcy血癥可能通過使蛋白磷酸酶2A異三聚體形成減少導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，使神經(jīng)元對(duì)損害和凋亡更為敏感[16]；（3）高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內(nèi)皮的損傷和毒性作用，使患者極易患AD，如海馬部位神經(jīng)元對(duì)微血管病變或者缺血癥狀最敏感，該部表現(xiàn)出AD的特征性病例變化即老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)[17]；（4）Hcy直接損傷與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，可能通過激發(fā)細(xì)胞感受器的超敏反應(yīng)引起鈣內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)氧化環(huán)境導(dǎo)致tau蛋白高度磷酸化，提高谷氨酸鹽的興奮性而損傷神經(jīng)元[18]。

綜上所述，Hcy可能通過其神經(jīng)毒性作用和對(duì)腦血管的損害，引起或促進(jìn)LA患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。但LA患者控制血漿Hcy水平在正常范圍內(nèi)，是否可延緩MCI的發(fā)生還需進(jìn)一步調(diào)查研究。

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（編輯: 胡曉暉）

Relationship between plasma homocysteine level and mild cognitive impairment in elderly patients with leukoaraiosis

WANG Xiao-Nan1*, BAI Xiao-Juan2, WANG Chun-Lei1

(1Department of Gerontology and Geriatrics, First Affiliated Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China;2Department of Gerontology and Geriatrics, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)

To investigate the relationship between plasma level of homocysteine and mild cognitive impairment (MCI) in elderly patients with leukoaraiosis (LA).A total of 110 elderly inpatients with confirmed LA hospitalized in our department from August 2011 to Jan 2013 were enrolled in this study. And another 40 sex- and age-matched individuals served as normal control. The LA patients were divided into the MCI group (LA+MCI group,＝60) and non MCI group (LA group,＝50), and were also divided into another 3 groups according to the plasma level of homocysteine: low level group (＜16μmol/L,＝31), middle level group (16μmol/L≤Hcy＜30μmol/L,＝45), and high level group (≥30μmol/L,＝34). Mini-mental state examination (MMSE), Montreal cognitive assessment (MoCA) and the activities of daily living (ADL) were used to evaluate the cognitive function.In comparison to normal individuals, plasma level of homocysteine was higher in the LA patients with or without MCI (＜0.01, for all). In all the LA patients, their score and fasting blood glucose was negatively correlated with the plasma level of homocysteine (＜0.01, for all). Compared with the LA patients with lower homocysteine, those with middle and high levels had lower MoCA score (＜0.05), and the patients of higher homocysteine had significantly lower score than those of middle level (＜0.05).LA patients accompanied with MCI have higher plasma level of homocysteine, and the higher the level is, the more severe MCI is.

leukoaraiosis; mild cognitive impairment; homocysteine

R741.05; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00085

2013-04-03;

2013-05-02

王曉楠, Tel: 024-83282776, E-mail: xiao_nan99@hotmail.com