夏瑾瑋, 張省亮, 張 莉, 易紅良, 鐘 遠*

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老年2型糖尿病并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的免疫與臨床相關(guān)性

夏瑾瑋1, 張省亮1, 張 莉1, 易紅良2, 鐘 遠1*

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院:1老年科,2五官科, 上海 200233）

探討2型糖尿病（T2DM）并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）患者T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+）和自然殺傷細(xì)胞（NK）百分率變化的意義及其臨床相關(guān)性。2011年6月至2012年6月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科住院患者符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者50例，按照2002年《中華結(jié)核和呼吸雜志》公布的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案），根據(jù)患者是否存在OSAS分為T2DM組（30例）、T2DM+OSAS組（20例），同期選擇單純OSAS患者為OSAS組（25例），正常對照組（NC組25例）。采用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；應(yīng)用流式細(xì)胞儀單克隆免疫熒光法和放射免疫法檢測外周血T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和胰島素水平，并分別對T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞百分率的變化與睡眠呼吸紊亂主要參數(shù)（AHI）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）指數(shù)進行了多元回歸分析。（1）本研究中，T2DM+OSAS組的BMI、血氧飽和度（SpO2）及心腦血管并發(fā)癥的差異有顯著性（＜0.01）。（2）各實驗組的AHI、FBG、FINS和HOMA-IR指數(shù)均高于正常對照組，夜間最低SpO2低于NC組（＜0.05，＜0.01）。（3）各實驗組的外周血CD3+、CD4+、CD19+、NK及CD4+/CD8+比值均明顯低于NC組（＜0.01）；CD8+T細(xì)胞數(shù)量與NC組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。（4）直線相關(guān)性分析提示，AHI變化與FINS及HOMA-IR呈正相關(guān)。（5）多元回歸分析提示，外周血CD4+T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的變化與AHI、BMI、FBG、HOMA-IR具有明顯相關(guān)性。免疫調(diào)節(jié)異常參與了T2DM和OSAS的發(fā)生發(fā)展，合理使用免疫調(diào)節(jié)治療可能是治療糖尿病并睡眠呼吸暫停綜合征的另一新途徑。

老年人; 糖尿病, 2型; 睡眠呼吸暫停, 阻塞性

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病，其發(fā)病機制十分復(fù)雜，不僅包括胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，目前一些研究也證明炎癥反應(yīng)也參與了T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，并且在介導(dǎo)胰島素抵抗和分泌缺陷以及糖脂代謝中起著重要的作用。

約80%的T2DM患者為超重或肥胖[1]，加之糖尿病引起的微小血管病變及末梢神經(jīng)病變而導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）。有研究表明，睡眠質(zhì)量的變化與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)[2-4]，互為因果。OSAS是一種全身性疾病，可造成全身多器官損害，其中最重要的是心腦血管損害[5]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS發(fā)生糖耐量異常和T2DM風(fēng)險明顯增加，而T2DM合并OSAS者血糖控制更差，存在更多種心腦血管疾病的危險因素，死亡風(fēng)險明顯增加。

近年來有關(guān)OSAS與T2DM之間的交互影響的研究越來越受到重視，但關(guān)于其免疫變化及意義的研究甚少。為此，本研究初步探討合并OSAS的T2DM患者的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）百分率變化的意義及其兩者的臨床相關(guān)性，同時評價T2DM老年患者的免疫狀態(tài)，可能對制定全面的治療策略及更好地判斷預(yù)后具有重要的臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2011年6月至2012年6月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科住院的符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者50例，男37例，女13例，平均年齡（82.99±6.23）歲，病程為（10.53±5.63）年。根據(jù)患者是否合并OSAS分為T2DM組30例，T2DM合并OSAS組20例。同期選擇單純OSAS患者25例作為OSAS組，男20例，女5例，平均年齡（81.37±1.63）歲；同期選擇健康體檢者25例為正常對照組，男19例，女6例，平均年齡（81.97±6.84）歲。

入選者均經(jīng)詳細(xì)的病史詢問，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（polysomnography，PSG）及糖尿病等檢查，無明顯的肝腎功能損害，無急慢性感染性病史及自身免疫性疾病史，且未服用呼吸興奮類藥物、減肥藥、甲狀腺激素及二甲雙胍等影響體質(zhì)量類藥物，也未進行五官科手術(shù)或者使用無創(chuàng)呼吸機進行治療。

1.2 方法

所有受試者于晨醒5min內(nèi)抽取空腹靜脈血，用于空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）及空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）測定。FBG檢測用己糖激酶法，F(xiàn)INS檢測用放射免疫法，試劑盒均由羅氏公司提供。EDTA抗凝待測。使用美國貝克曼公司BECKMAN-COULTERXL流式細(xì)胞儀及相應(yīng)配套進口試劑檢測外周血T細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+，CD19+及NK細(xì)胞百分率。按穩(wěn)定模型評估法（homeostasis model assessment，HOMA）進行評價并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＝FINS×FBG/22.5。所有患者行24hPSG監(jiān)測，選用Paradise9600型PSG，每晚22∶00至次日晨06∶00對入選者實施睡眠監(jiān)測。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn):按照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案），經(jīng)PSG檢測，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apneahypopnea index，AHI）≥5次/h，或經(jīng)7h檢測AHI≥30次/h者。AHI＝（呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù)）/h。

T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2000年國際肥胖特別工作組提出的亞洲成年人體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷肥胖癥并予以分級，即BMI≥25kg/m2為肥胖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各實驗組的一般臨床資料比較

表1結(jié)果表明，與正常對照組比較，OSAS組，尤其是合并T2DM組的BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01）。同時，與正常對照組比較，T2DM組血氧飽和度明顯降低（＜0.05），OSAS組及T2DM+OSAS組的血氧飽和度明顯降低（＜0.01）；與正常對照組比較，T2DM組的睡眠時間＜5h的次數(shù)明顯增多（＜0.05），OSAS組及T2DM+OSAS組的睡眠時間＜5h的次數(shù)明顯增多（＜0.01）；與正常對照組比較，各實驗組的高血壓、高血脂、頸動脈斑塊、心肌梗死及腦卒中等并發(fā)癥明顯增多（＜0.05) 。

2.2 各實驗組患者的AHI、FPG、FINS和HOMA-IR指標(biāo)的比較

表2結(jié)果顯示，與正常對照組比較，OSAS組、T2DM組和T2DM+OSAS組的FBG、餐后血糖（post blood glucose，PBG）、HbA1c（%）、FINS、HOMA-IR均明顯升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.01）；且肥胖程度越重，呼吸紊亂指數(shù)的次數(shù)增加越明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01）。

2.3 各實驗組患者的T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的結(jié)果比較

表3結(jié)果表明，與正常對照組比較，OSAS組、T2DM組和T2DM+OSAS組的外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均明顯降低（＜0.05），CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），OSAS組與T2DM組的T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），T2DM+OSAS組的外周血CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD19+，NK細(xì)胞水平細(xì)胞數(shù)量與OSAS組及T2DM組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。

2.4 OSAS正常血糖組與OSAS高血糖組患者的AHI與FINS、HOMA-IR的相關(guān)性

表4結(jié)果顯示，將OSAS患者的AHI與FINS、HOMA-IR進行直線相關(guān)性分析，無論是合并糖尿病組（OSAS＋T2DM組）還是血糖正常組（OSAS正常血糖組）的患者，其AHI與FINS（＝0.485，0.492，＜0.05）及HOMA-IR（＝0.496，0.506，＜0.05）均呈正相關(guān)。

2.5 多元回歸分析

采用SAS系統(tǒng)的REG過程做逐步回歸分析，為了解睡眠呼吸紊亂程度、肥胖、血糖及胰島素抵抗與T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞變化的相關(guān)關(guān)系，我們對各實驗組患者的血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞參數(shù)與睡眠呼吸紊亂主要參數(shù)（AHI）及BMI、FBG、FINS、HOMA-IR指數(shù)進行了多元回歸，結(jié)果提示患者的血CD4+T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的變化與AHI、BMI、FPG、HOMA-IR具有明顯的相關(guān)性，而CD8+T細(xì)胞亞群與上述主要參數(shù)的變化無相關(guān)性。

3 討 論

糖尿病患病率呈全球性迅速增加，以往公認(rèn)的胰島素抵抗和胰島素分泌受損是T2DM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，最近一種觀點認(rèn)為[6,7]，天然免疫系統(tǒng)的激活和慢性低度炎癥參與了T2DM的發(fā)生，至少有12個研究提示循環(huán)炎癥因子、急性期反應(yīng)物是T2DM發(fā)生的主要預(yù)測因子，免疫調(diào)節(jié)異常可能在其發(fā)生發(fā)展中起核心作用。

表1 各實驗組一般臨床資料比較

注: NC組: 正常對照組; OSAS組: 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組; T2DM組: 2型糖尿病組; T2DM＋OSAS組: 2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組; 高血壓: 血壓≥140/90mmHg (1mmHg＝0.133kPa); 高血脂: 低密度脂蛋白膽固醇≥3.5mmol/L; BMI: 體質(zhì)量指數(shù)。與NC組比較,P＜0.05,**＜0.01

表2 各實驗組AHI、FPG、FINS和HOMA-IR與對照組的比較

注: NC組: 正常對照組; OSAS組: 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組; T2DM組: 2型糖尿病組; T2DM＋OSAS組: 2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組; BMI: 體質(zhì)量指數(shù); AHI: 呼吸暫停低通氣指數(shù); FBG: 空腹血糖; PBG: 餐后血糖; HbA1c: 糖化血紅蛋白; FINS: 空腹胰島素; HOMA-IR: 胰島素抵抗指數(shù)。與NC組比較,*＜0.05,**＜0.01

表3 各實驗組T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的結(jié)果比較

注: NC組: 正常對照組; OSAS組: 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組; T2DM組: 2型糖尿病組; T2DM＋OSAS組: 2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組。與NC組比較,P＜0.05,**＜0.01; 與OSAS組比較,P＜0.05; 與T2DM組比較,△＜0.05

表4 OSAS患者AHI與FINS、HOMA-IR的相關(guān)性

注: FINS: 空腹胰島素; HOMA-IR: 胰島素抵抗指數(shù)

目前有學(xué)者認(rèn)為[8,9]，胰島素抵抗、胰島素作用的相對不足是T2DM患者體內(nèi)非天然免疫的激活因素，并產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥作為免疫反應(yīng)的中介者和調(diào)節(jié)者在胰島β細(xì)胞損傷中起重要作用。高血糖環(huán)境抑制了免疫器官T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化與擴增從而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞免疫功能障礙。

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)調(diào)控的主要效應(yīng)細(xì)胞，參與機體的細(xì)胞免疫及體液免疫的調(diào)節(jié)。CD3+反映成熟的外周血總T淋巴細(xì)胞水平，按細(xì)胞表面標(biāo)志和功能不同又分為CD4+和CD8+兩大亞群。CD4+為輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，可直接導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷并參與胰島素抵抗；CD8+為抑制/殺傷T淋巴細(xì)胞，其降低可以促進CD4+細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的損傷，加速糖尿病的發(fā)生發(fā)展[10-13]。臨床上CD4+/CD8+T細(xì)胞比值是了解機體細(xì)胞免疫功能的敏感指標(biāo)，兩者的平衡是機體免疫系統(tǒng)功能正常的表現(xiàn)[14-16]。

本研究顯示，老年T2DM患者的循環(huán)總T淋巴細(xì)胞CD3+明顯減少，CD4+/CD8+比值明顯降低，且細(xì)胞免疫功能損傷是以輔助T細(xì)胞（CD4+）降低為主，抑制T細(xì)胞（CD8+）并不降低為特征，細(xì)胞免疫功能受損可能是T2DM老年患者易合并感染的重要原因。研究還發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者的CD4+/CD8+比值與OSAS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。同時我們發(fā)現(xiàn)，T2DM患者外周血中CD19+細(xì)胞百分率下降，CD19+是B淋巴細(xì)胞的特異抗原，在一定程度上反映機體體液免疫功能狀態(tài)，故提示老年T2DM患者同時存在體液免疫功能下降，這與國內(nèi)外某些研究結(jié)果[17]一致。

NK細(xì)胞是淋巴細(xì)胞亞群之一，表面標(biāo)志是CD56+、CD16+，是非特異性免疫中的最主要細(xì)胞，通過作用于CD4+、CD8+細(xì)胞，促進T細(xì)胞的增殖分化成熟、殺傷胸腺中未成熟的B淋巴細(xì)胞，而強化特異性免疫。既往有研究[18]表明，T2DM患者外周血CD56+、CD16+/CD3+比值下降，提示NK細(xì)胞活性下降，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖分化成熟。本研究證實，老年T2DM患者體內(nèi)NK細(xì)胞表面特異抗原CD56+、CD16+表達百分率較對照組明顯降低，提示由NK細(xì)胞所介導(dǎo)的非特異性及特異性免疫功能均受損。

隨著生活水平的提高，代謝綜合征（metablic syndrome，MS）和OSAS的發(fā)病率均逐年提高，兩者常交叉存在且獨立相關(guān)，是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。Vqnotzas等[19]提出OSAS是MS的一部分，Coughlin等[20]對61例男性O(shè)SAS患者的MS發(fā)病情況進行研究，發(fā)現(xiàn)正常對照組MS的患病率僅為35%，OSAS患者MS的患病率為87%，而Wilcox等學(xué)者則將OSAS與MS并存稱為Z綜合征。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗，肥胖也是OSAS與T2DM共同發(fā)病的危險因素，而OSAS加重了T2DM患者的胰島素抵抗和免疫缺陷，從而加速T2DM大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但兩者的病理生理機制并不完全相同，尚缺乏足夠的研究資料來證實兩者的確切關(guān)系。

IpMary等[21]報道，在平衡了肥胖和其他重要的引起胰島素抵抗的混淆因素后，AHI和最低氧飽和度與FINS水平及HOMA-IR相關(guān)，AHI每增加1個單位，胰島素抵抗的程度增加0.5%；同時有國外學(xué)者報道，胰島素抵抗甚至存在于輕度睡眠呼吸暫停的患者中。研究表明OSAS的間歇低氧可引起交感神經(jīng)興奮、神經(jīng)內(nèi)分泌改變、并增加炎癥因子表達，也引起一系列脂肪因子的變化，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[22-23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，各實驗組的血氧飽和度明顯降低，且T2DM+OSAS組的睡眠時間＜5h的次數(shù)及高血壓、高血脂、頸動脈斑塊、心肌梗死及腦卒中等并發(fā)癥明顯增多，提示糖尿病和OSAS均是慢性非傳染性疾病，尤其兩者并存時可促進并發(fā)癥發(fā)生，其心腦血管并發(fā)癥比單一疾病高3～ 5倍。同時，研究發(fā)現(xiàn)BMI及HOMA-IR指數(shù)與AHI呈正相關(guān)，提示IR與OSAS存在獨立相關(guān)性，這與國內(nèi)有關(guān)研究結(jié)論相仿，即胰島素抵抗是冠心病、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥的共同發(fā)病基礎(chǔ)。同時，本研究通過多元回歸分析還發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能下降與BMI、血糖控制、胰島素水平及呼吸紊亂指數(shù)等相關(guān)，但尚待大樣本的研究進一步證實。

因此，對T2DM患者應(yīng)高度警惕是否合并OSAS，以利于早期診斷和全面防治，以提高T2DM患者的生存率及生活質(zhì)量；天然免疫的激活可能為糖尿病和MS的發(fā)病機制提供了新的模型，淋巴細(xì)胞亞群分析檢測作為臨床常用的免疫功能分析的一項較成熟檢查項目，有助于幫助臨床醫(yī)師了解患者的免疫狀態(tài)；同時研究提示合理使用免疫調(diào)節(jié)治療可能是治療T2DM并OSAS的另一新途徑。

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（編輯: 周宇紅）

Correlation of immune status with clinical features of obstructive sleep apnea syndrome in elderly type 2 diabetes mellitus patients

XIA Jin-Wei1, ZHANG Xing-Liang1, ZHANG Li1, YI Hong-Liang2, ZHONG Yuan1*

(1Department of Geriatrics,2Department of Ophthalmology & Otorhinolaryngology, The Sixth People￠s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)

To explore the changes and significance of lymphocyte subsets (CD3+, CD4+, CD8+and CD19+cells) and natural killer (NK) cells in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS).Fifty patients with identified T2DM according to the WHO criteria for diagnosis of T2DM admitted to our hospital from June 2011 to June 2012 was enrolled in this study. Then, they were divided into T2DM group (＝30) and T2DM+OSAS group (＝20) according to the diagnosis and treatment guidelines of OSAS published in the Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Disease in 2002. Another 25 healthy subjects without OSAS or T2DM, and 25 OSAS patients hospitalized in the same period were included as healthy control group and OSAS group, respectively. Minimal model of homeostasis was used to represent insulin resistance (HOMA-IR). Lymphocyte subsets in the peripheral blood and insulin levels in all four groups were detected by flow cytometry and radioimmunity. Multiple regression analysis was carried out to study the correlation of the percentages of lymphocyte subsets and NK cells with the apnea/hypopnea index (AHI), body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (FINS), and HOMA-IR.The patients of T2DM+OSAS group had significantly higher BMI, lower oxygen saturation (SpO2), and high incidence of cardio-cerebrovascular complications than those from normal control (＜0.01). AHI, FBG, FINS and HOMA-IR were significantly higher, while the lowest SpO2during the night was significantly lower in the OSAS, T2DM and T2DM+OSAS groups than in normal control (＜0.05,＜0.01). The percentages of CD3+, CD4+, CD19+lymphocytes, NK cells and the ratio of CD4+/CD8+were significantly lower in the above 3 groups than in normal control (＜0.05), but there was no significant difference in the percentage of CD8+cells(＞0.05). Linear correlation analysis showed that the AHI was positively correlated with FINS and HOMA-IR. Multiple regression analysis indicated that there was significant correlation of HOMA-IR, ANH and FBG with the percentages of CD4+T cells and NK cells.Abnormal immunoregulation is involved in the incidence and development of T2DM and OSAS. Rational immunoregulatory therapy might be a new approach for T2DM patients with OSAS.

elderly; diabetes mellitus, type 2; sleep apnea, obstructive

R592; R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00094

2012-10-29;

2013-01-30

鐘 遠, Tel: 021-24056227, E-mail: zhongyuan1946@sohu.com