石燕昆, 楊麗霞, 齊 峰, 樊 君, 保春萍, 張 維, 郭瑞威

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老年不穩(wěn)定型心絞痛患者介入治療中比伐盧定的安全性及有效性

石燕昆, 楊麗霞*, 齊 峰, 樊 君, 保春萍, 張 維, 郭瑞威

（成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院心血管內(nèi)科, 昆明 650032）

探討老年不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時應(yīng)用比伐盧定的有效性與安全性。2010年11月至2013年3月擬擇期行PCI治療的60～75歲老年不穩(wěn)定型心絞痛患者90例。比伐盧定組（47例）PCI術(shù)前靜脈注射比伐盧定0.75mg/kg作為負荷劑量，5min后檢測活化凝血時間（ACT），若ACT小于225s，再靜脈注射比伐盧定0.3mg/kg，術(shù)中靜脈滴注1.75mg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束。普通肝素組（43例）術(shù)前靜脈注射普通肝素鈉100U/kg，5min后檢測ACT，若ACT小于225s，再靜脈注射肝素鈉3000U（若1h后手術(shù)仍未結(jié)束，再靜脈注射肝素鈉1000U）。主要安全性及有效性指標為兩組患者PCI術(shù)后30d內(nèi)出血事件發(fā)生率、主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率及術(shù)中使用的ACT達標情況監(jiān)測。比伐盧定組與普通肝素組比較，PCI術(shù)后30d內(nèi)出血率與MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），有效性指標與普通肝素組一致。比伐盧定在老年不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)中的使用是安全有效的。

不穩(wěn)定型心絞痛; 血管成形術(shù); 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療; 比伐盧定; 肝素鈉

隨著人口老齡化時代的到來，血栓性疾病的發(fā)生率不斷上升，抗凝藥物市場迅速擴容，F(xiàn)DA于2000年12月批準Medicines公司的比伐盧定（bivalirudin）在美國上市，該藥有許多優(yōu)點：特異性地直接抑制凝血酶活性，有較強專一性；半衰期短，抗凝效果可以預(yù)測；輕度腎損害不必調(diào)整治療方案[1]。故該藥一經(jīng)出現(xiàn)便在心血管領(lǐng)域引起了廣泛的興趣，但目前為止，在年齡大于60歲的老年不穩(wěn)定型心絞痛人群中經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）應(yīng)用的有效性及安全性如何，國內(nèi)外研究報道較少。遠大制藥（中國有限公司）研制的注射用比伐盧定，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準同意進行臨床試驗研究。成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院進行了比伐盧定用于老年不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)中抗凝的臨床試驗，以評價注射用比伐盧定用于老年不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)抗凝的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

2010年11月至2013年3月擬擇期行PCI治療的60～75歲老年不穩(wěn)定型心絞痛患者90例。入選標準：年齡60～75周歲，性別不限；冠狀動脈造影適合有PCI指征患者；左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction）≥50%；試驗方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，獲得本人簽署的知情同意書。排除標準：近24h內(nèi)曾溶栓治療，或同時使用溶栓藥物；PCI術(shù)前4h內(nèi)靜脈注射過普通肝素或12h內(nèi)皮下注射過低分子肝素及使用過血小板Ⅱb/Ⅲa拮抗劑治療；近1個月內(nèi)有出血史、腦卒中史、近6周內(nèi)有手術(shù)史、凝血功能障礙者；比伐盧定或肝素過敏者；肝功能異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常值2倍）、腎功能衰竭（血清肌酐＞177μmol/L）及腎臟透析依賴者。

1.2 給藥方法

比伐盧定組（47例）PCI術(shù)前靜脈注射比伐盧定0.75mg/kg作為負荷劑量，5min后檢測活化凝血時間（activated coagulation time，ACT），若ACT小于225s，再靜脈注射比伐盧定0.3mg/kg，術(shù)中靜脈滴注1.75mg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，若臨床需要，PCI術(shù)后繼續(xù)靜脈滴注1.75mg/（kg·h）不超過4h。普通肝素組（43例）術(shù)前靜脈注射肝素鈉100U/kg，5min后檢測ACT，若ACT小于225s，再靜脈注射肝素鈉3000U（若1h后手術(shù)仍未結(jié)束，再靜脈追加肝素鈉1000U）。兩組患者術(shù)后均按常規(guī)低分子肝素皮下注射1次/12h，連續(xù)3d。

1.3 療效評價

主要療效指標：首次給藥后5min的ACT達標率：Hemochron 法測得ACT達到225～350s。次要療效指標：首次給藥后30min的ACT達標率。

1.4 安全性評價

住院期間及術(shù)后30d內(nèi)出血事件發(fā)生率，術(shù)后30d主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生率（死亡、非致死性急性心肌梗死、急診靶血管血運重建）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 入選患者基線資料

本研究中兩組患者給藥前在年齡、體格檢查項目（身高、體質(zhì)量、心率、血壓）、LVEF的組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05；表1）。

表1 兩組患者基線資料

LVEF: 左室射血分數(shù)。1mmHg＝0.133kPa

2.2 藥物有效性評價

手術(shù)期間比伐盧定組和普通肝素組用藥后5min，比伐盧定組ACT值為（303.63±72.35）s，普通肝素組為（318.44±102.37）s；用藥后30min，比伐盧定組ACT值為（294.45±83.37）s，普通肝素組為（287.13±73.67）s。兩組在首次給藥后5min ACT達標率比伐盧定組為77.83%，普通肝素組為74.27%，兩組在用藥后30min ACT達標率比伐盧定組為74.68%，普通肝素組為74.78%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）?？梢钥闯?，注射用比伐盧定和肝素鈉注射液在PCI術(shù)中的抗凝效果基本一致。

2.3 出血及MACE發(fā)生情況

本研究中，PCI術(shù)后30d內(nèi)出血事件發(fā)生率很低，比伐盧定組發(fā)生1例與藥物可能不相關(guān)的穿刺部位皮下淤血事件（主要的出血事件包括重要臟器的出血、穿刺部位滲血、淤血），在本研究中兩組間均未發(fā)生MACE。

3 討 論

普通肝素在臨床上應(yīng)用已有數(shù)十年，目前在PCI術(shù)中已作為常規(guī)抗凝藥物使用[2]，它主要通過和抗凝血酶Ⅲ以1∶1結(jié)合后激活抗凝血酶Ⅲ，從而抑制凝血酶和凝血因子Xa結(jié)合效應(yīng)發(fā)揮抗凝作用。但是，長期大量的研究發(fā)現(xiàn)，從藥理機制方面考慮，普通肝素存在一些明顯的缺陷，如：對結(jié)合于纖維蛋白上的凝血酶或纖維蛋白降解產(chǎn)物及結(jié)合于血小板上的因子Xa因子無抑制作用；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率高，增加了血栓事件的風(fēng)險；與諸多血漿蛋白呈非特異性結(jié)合，抗凝效應(yīng)不穩(wěn)定，個體差異較大[3,4]。比伐盧定是近年來新出現(xiàn)的直接凝血酶抑制劑，有效成分為水蛭素衍生物片段，是人工合成的含20個氨基酸的多肽[5]，近年來諸多國際研究表明，比伐盧定對凝血酶具有高度選擇性，且無需輔助因子，可有效對抗血循環(huán)中以及和血凝塊結(jié)合的凝血酶，并抑制所有凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括纖維蛋白形成凝血因子Ⅴ，ⅤⅢ，ⅩⅢ激活及蛋白酶激活受體介導(dǎo)的血小板激活，并且，比伐盧定與凝血酶的作用可逆、持續(xù)時間短，效果及安全性更高，國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征急診及擇期PCI中的抗凝治療[6-9]。本研究中兩組患者在PCI術(shù)中的抗凝效果基本一致，說明比伐盧定在老年不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)中的應(yīng)用效果是肯定的。

另外，目前抗凝治療中的出血風(fēng)險已經(jīng)受到高度重視[10,11]，本研究中，比伐盧定組發(fā)生1例與藥物可能不相關(guān)的穿刺部位皮下淤血事件（主要的出血事件包括重要臟器的出血、穿刺部位滲血、淤血），兩組間均未發(fā)生MACE。血漿中多種凝血因子在肝合成，老年人隨著增齡肝血流量減少，代謝合成能力減退，凝血因子的合成減少、質(zhì)量下降都會不同程度地引起凝血功能的紊亂；血小板來源于骨髓成熟的巨核細胞, 受血小板生成素調(diào)節(jié)，不僅在初級止血中起重要作用，而且與凝血因子之間有密切關(guān)系，老年人骨髓造血功能下降引起血小板數(shù)量及質(zhì)量的下降，導(dǎo)致出血的風(fēng)險增加。新藥比伐盧定良好的安全性和耐受性與其作用機制及代謝方式有關(guān)。比伐盧定可與凝血酶催化位點發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性，一旦結(jié)合，凝血酶就斷開比伐盧定氨基端的Pro-Arg鍵，沒有了氨基端與底物識別位點結(jié)合的羧基端對凝血酶的抑制力大大降低，從而其抗凝作用消失，但其與凝血酶的作用是可逆的，且作用時間較短，腎功能正常個體半衰期僅為25min，引起凝血功能紊亂的可能性不大[12,13]，老年人，如果腎功能正常，可以很快從體內(nèi)消除，但合并重度腎功能不全，依賴透析者不宜使用。另外，作為新型的直接凝血酶抑制劑，比伐盧定不與血小板因子4（platelet factor 4，PF4）結(jié)合，其抗凝活性不受血小板釋放的PF4 影響，不會引起抗體介導(dǎo)的血小板減少癥，而肝素引起的血小板減少癥在高齡患者中更容易發(fā)生[14,15]，所以，比伐盧定在此類患者中具有更好的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，本研究的初步結(jié)果顯示，比伐盧定可安全有效地用于擇期接受PCI治療的老年不穩(wěn)定型心絞痛患者，但本研究由于樣本例數(shù)偏少，尚有待于擴大樣本進一步研究。

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（編輯: 王雪萍）

Safety and efficiency of bivalirudin for elderly unstable angina patients during percutaneous coronary intervention

SHI Yan-Kun, YANG Li-Xia*, QI Feng, FAN Jun, BAO Chun-Ping, ZHANG Wei, GUO Rui-Wei

(Department of Cardiology, Kunming General Hospital, Chengdu Military Command, Kunming 600032, China)

To evaluate the efficacy and safety of bivalirudin in selective percutaneous coronary intervention (PCI) in elderly patients with unstable angina.A total of 90 elderly unstable angina patients with age ranging from 60 to 75 years who received PCI in our hospital from November 2010 to March 2013 were enrolled in this study. They were prospectively divided into two matched groups: bivalirudin group (＝47) and heparin sodium group (control,＝43). The patients from bivalirudin group were designed to receive 0.75mg/kg of bivalirudin as loading dose before PCI, then followed by another injection of 0.3mg/kg if activated coagulation time (ACT) shorter than 225 sec five minutes later, and an intravenous injection of 1.75mg/(kg·h) till the end of operation. While, the patients from heparin sodium group had heparin sodium 100U/kg instead of bivalirudin, then another injection of 3000U for shorter ACT, and the other injection of 1000U if the operation did not end within one hour. The safety and efficacy outcome were evaluated by bleeding events and major adverse cardiac events (MACE) in 30d after PCI and ACT during PCI.There was no significant difference in the bleeding events and MACE in 30d between the two groups (＞0.05). The efficiency was similar in the two groups.Bivalirudin is safe and efficient in selective PCI of senile patients with unstable angina.

unstable angina; angioplasty; percutaneous coronary intervention; bivalirudin; heparin sodium

R592; R541

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00106

2012-12-10;

2013-03-20

楊麗霞, Tel: 0871-4774571, E-mail: doctorylixia@yahoo.com.cn