朱 巖,朱文麗

(1.北京大學公共衛(wèi)生學院,北京 100191;2.北京市朝陽區(qū)疾病預防控制中心，北京 100026)

結核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。是嚴重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病，被列為我國重大傳染病之一。眾所周知，我國自1991年制定《全國結核病防治工作規(guī)劃》以來，結核病防治取得了很大的成績，治愈傳染源是最重要的預防措施。規(guī)劃中確定的標準短程化療方案主要使用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核藥物，對肝臟有不同程度毒性，進而降低患者對治療的依從性，這將直接影響結核病的防治。因此肺結核患者在抗結核化療時有重點的選用保肝藥，對于減少或避免因抗結核藥所致藥物性肝損傷的不規(guī)則化療具有重大意義。我國是乙型肝炎高負擔國家,結核病患者合并感染率高,因此，更應重視肝損害發(fā)生的危險性[1]。為既能進行有效化療又可減少或避免藥物性肝損傷的發(fā)生,我們對2009年11月-2011年2月對初治肺結核患者采用復方益肝靈預防藥物性肝損傷的治療，現(xiàn)將療效結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準 2009年11月-2011年2月在北京市朝陽區(qū)疾病預防控制中心結核病門診部就診的初治活動性肺結核病患者。均具備下列條件：1)年齡15～82歲男性或女性患者；2)臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、咳血、痰中帶血、午后低熱乏力、盜汗、消瘦等肺結核常見癥狀；3)痰結核分枝桿菌檢查陽性(痰涂片和培養(yǎng)均為陽性);4)痰結核分枝桿菌檢查陰性(痰涂片陰性、痰培養(yǎng)陽性或陰性);5)經(jīng)痰培養(yǎng)證實為結核分枝桿菌并對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)及鏈霉素(S)敏感者；6)無上述藥物及一般抗生素過敏史；7)X線示肺內(nèi)有活動性結核病變；8)既往無肝功能損害史；9)肝腎功能正常，B超檢查無肝脾腫大,甲～戊肝炎病毒標志物均陰性；10)無青光眼和精神異常，無癲癇者，非孕婦，無長期使用免疫抑制藥者，糖尿病無并發(fā)癥，空腹血糖控制在≤7 mmol/L。

1.2 分組 將符合上述標準的患者采用配對隨機分入復方益肝靈治療組和葡醛內(nèi)酯片對照組。治療組和對照組病例配對條件：性別相同，年齡段(每5歲為1個年齡段)相同，病灶范圍(輕重程度)相同及化療方案、藥物劑量、用法相同。1)治療組192例,化療加復方益肝靈治療?；?個月，方案2HRZE(S)/4HRE。劑量及用法:H 300 mg，1次/d；R 450 mg，1次/d;Z 1 500 mg,1次/d;E 750 mg，1次/d;S 750 mg，1次/d。復方益肝靈片(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))84 mg/次，3次/d；飯后服用。2)對照組:192例，化療6個月，方案2HRZE(S)/4HRE，藥物劑量、用法與治療組相同，加服葡醛內(nèi)酯片200 mg，3次/d。2組病例均全程督導治療規(guī)律用藥,前2個月直接督導治療。2組性別、年齡構成、病灶范圍(治療組輕度、中度、重度分別為122、56、14例，對照組分別為122、56、14例)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病灶范圍(輕重程度)估計：雙肺前2、4肋下緣水平線分上、中、下肺野，病灶累計面積<總肺野1/3為輕度；≥總肺野1/3，<總肺野2/3為中度；≥總肺野2/3為重度。病灶變化評價方法沿用1982年中華醫(yī)學會結核病科學會修訂的標準[2]。

1.3 觀察項目 1)癥狀、體征及藥物不良反應：治療前、治療中詳細記錄癥狀、體征。2)實驗室檢查:治療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能各1次。3)治療中前2個月每2周復查肝功能1次,指標有血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清總膽紅素(T-BIL)、血清間接膽紅素(I-BIL)、血清直接膽紅素(D-BIL)等。以后每月復查1次,直至療程結束。肝功能檢測應用儀器2084型全自動生化分析儀。

2 結果

2.1 2組在常規(guī)抗結核治療過程中出現(xiàn)的臨床癥狀及體征變化 見表1。

表1 2組治療后臨床癥狀與體征變化情況 例(%)

2.2 2組在常規(guī)抗結核治療過程中肝功能變化情況 見表2。

表2 2組肝功能變化情況(±s)

2.3 中斷抗結核化療標準及結果 1)無癥狀患者轉氨酶ALT輕中度升高≤3倍正常最高值，繼續(xù)原方案治療；2)ALT超過正常3倍伴黃疸者即?？菇Y核藥；3)臨床無明顯黃疸，僅肝功能異常者，如ALT超過正常3倍，或T-BIL超過正常1.5倍，繼續(xù)用原抗結核藥物，密切觀察病情變化。1周內(nèi)復查肝功能，仍無好轉，則停藥；4)如ALT超過正常5倍或T-BIL超過正常2倍則立即?？菇Y核藥物，并加強護肝治療。2組抗結核治療過程中治療組有7例(3.6%)，對照組有21例(10.9%)中斷抗結核治療，2組比較，P<0.05。

2.4 不良反應 使用復方益肝靈期間，治療組中無明顯不良反應，僅見2例短暫惡心感,但不影響治療。

3 討論

目前國內(nèi)外學者[3-4]對抗結核藥物引起的不良反應關注較多,WHO推薦的標準短程化療方案中聯(lián)用利福平、異煙肼等在肝損害等不良反應的發(fā)生上有協(xié)同效應[5],采用該種方案或其他藥物聯(lián)用方案抗結核治療時應警惕不良反應的發(fā)生。

復方益肝靈在動物及臨床實驗方面都已經(jīng)證實了具有保護肝細胞，降低轉氨酶及抗肝纖維化等作用[6-7]。復方益肝靈的主要成分是水飛薊素和五味子提取物五仁醇浸膏。水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子中提取的一種類黃酮。水飛薊素可通過抗脂質過氧化反應維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜，增強肝細胞膜對多種危害因素的抵抗力，同時能增強肝細胞微粒體酶的活性，加速肝細胞的解毒能力。五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清谷丙氨基轉移酶的作用[8]。把水飛薊素和五味子提取物五仁醇制成復方制劑，有利于保護肝細胞膜，修復受損組織，使肝細胞微粒體酶活性增強，同時解決了單方五味子停藥后短期內(nèi)血清轉氨酶易反彈的特點。

本文研究結果發(fā)現(xiàn)，應用復方益肝靈可降低抗結核藥物所致肝損傷的發(fā)生率及明顯減輕抗結核藥物致肝損傷嚴重程度，而且有顯著性差異，提示復方益肝靈與抗結核藥物聯(lián)用，可有效避免抗結核藥物性肝損傷的發(fā)生，優(yōu)于抗結核藥物治療與常規(guī)保肝治療聯(lián)用，尤其適于含異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核的輔助治療。本文還發(fā)現(xiàn)，復方益肝靈不良反應少且較輕微，依從性較好，使用方便。

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