王萌

摘 要：普魯卡因青霉素為白色結(jié)晶性粉末，屬于長(zhǎng)效青霉素。適用于對(duì)青霉素高敏感的病原體所致的輕、中度感染，還可用于治療鉤端螺旋體病，回歸熱和早期梅毒。該文研究結(jié)晶液濃度、溫度，攪拌速度，結(jié)晶時(shí)間，晶種加量對(duì)普魯卡因青霉素結(jié)晶過(guò)程的影響，為普魯卡因青霉素生產(chǎn)提供參考。

關(guān)鍵詞：普魯卡因青霉素；結(jié)晶過(guò)程；成品粒度；抽針及混懸；影響

中圖分類(lèi)號(hào) S18 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2013）08-23-02

近年來(lái)，普魯卡因青霉素及其復(fù)合制劑需求量逐年增加，也促進(jìn)了普魯卡因青霉素生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。而普魯卡因青霉素的結(jié)晶過(guò)程是其生產(chǎn)過(guò)程的核心技術(shù)，結(jié)晶過(guò)程控制的優(yōu)劣直接影響了成品的質(zhì)量。普魯卡因青霉素主要用于灌裝粉針劑，因此對(duì)成品抽針及混懸有一定要求。為了得到粒度分布均一、晶體顆粒較大的產(chǎn)品，在生產(chǎn)過(guò)程需要根據(jù)要求選擇相應(yīng)的結(jié)晶液濃度、溫度，控制一定的結(jié)晶攪拌速度，調(diào)整結(jié)晶時(shí)間，并在結(jié)晶初期加入一定量的晶種[1]，這些都是普魯卡因青霉素結(jié)晶過(guò)程的關(guān)鍵技術(shù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)原料與儀器 原料：青霉素G鉀為公司自產(chǎn)，鹽酸普魯卡因由重慶春瑞生產(chǎn)。氯化鈉由中鹽宏博集團(tuán)生產(chǎn)。儀器：反應(yīng)結(jié)晶器，結(jié)晶加料系統(tǒng)由氮?dú)狻Ⅺ}普儲(chǔ)罐、流量表組成。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 選擇不同的結(jié)晶、操作條件，如結(jié)晶液濃度、溫度、攪拌速度、結(jié)晶時(shí)間、晶種加量等，使用顯微鏡觀(guān)察成品晶型，并使用英國(guó)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)成品粒度分布。按成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)程分別對(duì)不同操作條件下的成品進(jìn)行抽針、混懸以及密度檢測(cè)。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)晶液濃度 不同結(jié)晶液濃度對(duì)成品粒度、抽針及混懸的影響見(jiàn)表1。由表1可知：隨著結(jié)晶液濃度的增加，介穩(wěn)區(qū)逐漸變窄，成品粒度分布上主粒度逐漸減小，最大粒度也相應(yīng)減小，隨著晶體減小，抽針更加順利，混懸也更好。這主要是由于粒度的減小，混懸劑能更好的吸附在晶體表面，起到促懸分散作用，很好地抑制了粉體結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。但是由于粒度太小易導(dǎo)致晶體懸浮在結(jié)晶液上，攪拌效果下降，結(jié)晶液局部過(guò)飽和度減小，成核速率增加，最終導(dǎo)致晶體粒度均一性下降，產(chǎn)品過(guò)濾速度降低，影響了生產(chǎn)效率。因此在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)控制產(chǎn)品粒度在一定范圍，既能保證抽針及混懸符合要求，又要保證一定的生產(chǎn)效率。

2.2 結(jié)晶液溫度 不同結(jié)晶液溫度對(duì)成品粒度、抽針及混懸的影響見(jiàn)表2。由表2可知：隨著結(jié)晶液溫度的增加，結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)變窄[2]，結(jié)晶反應(yīng)速率、成核速率及晶體生長(zhǎng)速率均增大，但是生長(zhǎng)速率對(duì)成品粒度的影響比成核速率對(duì)成品的影響大，因此在粒度分布上就呈現(xiàn)出隨著結(jié)晶液溫度增加，成品粒度主粒度逐漸增大，最大粒度也相應(yīng)增大，平均粒度也增大。同樣，晶體過(guò)大易導(dǎo)致抽針及混懸效果的下降。

2.3 攪拌速度 不同攪拌速度對(duì)成品粒度、抽針及混懸的影響見(jiàn)表3。由表3可知：隨著攪拌速度的增加，晶體成核速率顯著增加，晶體的主粒度、最大粒度及平均粒度均減小[3]。這是由于攪拌速度增加，普魯卡因青霉素分子碰撞幾率增加，同時(shí)傳熱速率增加，利于熱量擴(kuò)散，從而使結(jié)晶液過(guò)飽和度減小，介穩(wěn)區(qū)逐漸變窄，成核速率明顯增加。攪拌速度增加導(dǎo)致成品平均粒度下降幅度大，當(dāng)攪拌速度增加至300r/min時(shí)，晶體粒度分布上D（V，0.1）反而比200r/min的D（V，0.1）略大，這與攪拌增加晶體粒度降低趨勢(shì)不一致，分析主要是由于晶體的聚結(jié)作用引起的[4]，由于攪拌速度增加，細(xì)小晶體之間的碰撞幾率大幅增加，從而導(dǎo)致了晶體的聚結(jié)。而抽針混懸的效果依然隨著粒度的增加而降低。

2.4 結(jié)晶時(shí)間 不同結(jié)晶時(shí)間對(duì)成品粒度、抽針及混懸的影響見(jiàn)表4。由表4可知：隨著結(jié)晶時(shí)間的增加，晶體主粒度、平均粒度以及最大粒度均增大，這是由于結(jié)晶時(shí)間的增加，結(jié)晶液局部過(guò)飽和度降低，結(jié)晶液成核速率降低，晶體生長(zhǎng)速率增加，因此晶體的主粒度等增大。根據(jù)這一理論數(shù)據(jù)，在工業(yè)生產(chǎn)中為了保證抽針和混懸，在不影響過(guò)濾速度的情況下，應(yīng)該適當(dāng)降低結(jié)晶時(shí)間，增加結(jié)晶流加速度。

2.5 晶種加量 不同晶種加量對(duì)成品粒度、抽針及混懸的影響見(jiàn)表5。由表5可知：隨著晶種加量的增加，產(chǎn)品的主粒度、平均粒度及最大粒度均減小，抽針及混懸效果較好。這是由于普魯卡因青霉素屬于反應(yīng)結(jié)晶的體系，結(jié)晶液過(guò)飽和度較高，即使加入晶核，初級(jí)成核仍占主導(dǎo)地位，但是加入晶種后，晶種能很好地改善這種初級(jí)成核導(dǎo)致的晶型雜亂不定的晶習(xí)，結(jié)晶自發(fā)成核幾率減小，因此晶種加量以及晶種本身是否細(xì)小、粒度是否均一是影響產(chǎn)品粒度的關(guān)鍵因素，同時(shí)也影響普魯卡因青霉素成品的抽針和混懸。

3 結(jié)論

結(jié)晶液濃度在400 000～450 000U/mL之間時(shí)，晶體粒度大小分布均一，且粒度大小適中，不至于影響生產(chǎn)過(guò)濾時(shí)間，降低生產(chǎn)效率，同時(shí)在成品抽針及混懸方面有較好的表現(xiàn)。結(jié)晶液溫度增加，介穩(wěn)區(qū)寬度增加，產(chǎn)品粒度大，但要保證成品抽針及混懸需要控制結(jié)晶溫度在一定范圍，從試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，15℃的結(jié)晶溫度較為適宜。攪拌速度增加，介穩(wěn)區(qū)逐漸變窄，成核速率明顯增加，即產(chǎn)品粒度顯著減小，雖然能保證成品抽針及混懸，但是攪拌速度過(guò)大易導(dǎo)致晶體過(guò)小，過(guò)濾速度慢及生產(chǎn)效率下降。因此200r/min是比較適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。結(jié)晶時(shí)間增加，結(jié)晶液局部過(guò)飽和度降低，結(jié)晶液成核速率降低，晶體生長(zhǎng)速率增加。因此既要保證成品質(zhì)量，又要提高生產(chǎn)效率，不能一味增加結(jié)晶時(shí)間，更不能片面的縮短結(jié)晶時(shí)間，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，60～80min的結(jié)晶時(shí)間是比較適宜的。

晶種加量是普魯卡因青霉素結(jié)晶過(guò)程非常關(guān)鍵的因素，不僅能控制晶體粒度大小，更重要的是在調(diào)節(jié)晶習(xí)的作用[5]，提高產(chǎn)品粒度均一性，也保證了產(chǎn)品質(zhì)量。隨著晶種的增加，產(chǎn)品自發(fā)成核幾率大大降低，晶體粒度分布趨于集中。在生產(chǎn)過(guò)程中，一般選取500mL晶種能很好的控制產(chǎn)品粒度及產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]陸杰，王靜康.普魯卡因青霉素的溶液微粒結(jié)晶Ⅲ：結(jié)晶工藝優(yōu)化[J].中國(guó)抗生素雜志，2000，25（1）：16-17.

[2]陸杰，王靜康.普魯卡因青霉素結(jié)晶熱力學(xué)[J].高校化學(xué)工程報(bào)，1999，13（3）：189-193.

[3]胡秀英.磷酸氫二鉀結(jié)晶過(guò)程研究[J].化工礦物與加工，2009（1）：9-12.

[4]萬(wàn)冬，王靜康.7-ACA反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程研究[D].天津：天津大學(xué)，2004.

[5]龔俊波，王靜康.頭孢氨芐反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程的研究[J].中國(guó)抗生素雜志，2005，30（1）：62-65. （責(zé)編：陶學(xué)軍）