李 鹍，郭曉敏，謝 瑜，丁瑩瑩

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，昆明650118)

新輔助化療療效評(píng)估及治療乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，術(shù)前新輔助化療(NAC)配合手術(shù)被認(rèn)為是目前提高局部進(jìn)展期乳腺癌(LABC)患者生存率的有效手段。因此早期判斷腫瘤對(duì)化療有無(wú)反應(yīng)非常重要，這樣可以協(xié)助制定個(gè)體化的治療方案。近年來(lái)，由于磁共振軟硬件技術(shù)的不斷發(fā)展，磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描技術(shù)(DCE-MRI)能更加成熟地用于乳腺檢查。2011年1月～2012年1月，我們對(duì)24例擬行新輔助化療的LABC患者行DCE-MRI檢查，現(xiàn)將DCE-MRI血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在LABC新輔助化療療效評(píng)估及預(yù)后判斷等方面的準(zhǔn)確性及敏感性情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 擬行NAC的24例LABC患者(26個(gè)病灶)，年齡33～77歲，中位數(shù)年齡47.9歲。均經(jīng)化療前空芯針穿刺活檢及化療后手術(shù)病理證實(shí)診斷，國(guó)際抗癌聯(lián)盟臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期?；颊呔桓嬷獧z查內(nèi)容并簽署知情同意書(shū)。新輔助化療全療程結(jié)束后，以手術(shù)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組并分析。手術(shù)后病理未見(jiàn)浸潤(rùn)灶為病理完全緩解組(簡(jiǎn)稱(chēng)緩解組)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)殘留浸潤(rùn)灶為病理非完全緩解組(簡(jiǎn)稱(chēng)非緩解組)。

1.2 DCE-MRI檢查方法及圖像后處理 分別于化療前、第1周期化療后及全程化療后行DCE-MRI檢查。采用德國(guó)Siemens 1.5T Avanto超導(dǎo)型磁共振掃描儀，4通道雙穴乳腺相控陣線(xiàn)圈。常規(guī)掃描:軸位快速小角度激發(fā)三維動(dòng)態(tài)成像序列(FLASH 3D)T1WI(TR 8.6 ms，TE 4.7 ms，層厚1 mm，層間距0.2 mm，視野320 mm×320 mm，激勵(lì)次數(shù)1次)、短翻轉(zhuǎn)時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(STIR)T2WI(TR 5 600 ms，TE 56 ms，視野340 mm ×340 mm，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，激勵(lì)次數(shù)2次)和矢狀位快速自旋回波(FSE)T2WI脂肪抑制掃描(TR 3 400 ms、TE 65 ms、層厚4.0 mm、層間距1.0 mm、視野200 mm×200 mm，激勵(lì)次數(shù)1次)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描:主要參數(shù)同平掃T1WI。所用對(duì)比劑為釓噴酸葡胺注射液Gd-DTPA，經(jīng)手背靜脈注射(0.2 mmol/kg)。腫瘤最大徑、腫瘤退縮率的測(cè)量由兩名影像診斷醫(yī)師獨(dú)立完成，所有數(shù)據(jù)傳輸至SIEMENS Sygno工作站及軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理。根據(jù)時(shí)間—信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)(TIC)計(jì)算早期強(qiáng)化率。早期強(qiáng)化率分別選取注藥完成后第1分鐘、第2分鐘及第3分鐘的平均信號(hào)強(qiáng)度值作為研究對(duì)象。早期強(qiáng)化率第N分鐘=(平均信號(hào)強(qiáng)度第N分鐘-信號(hào)強(qiáng)度蒙片)÷信號(hào)強(qiáng)度蒙片×100%。繪制受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC)，以術(shù)后病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)測(cè)量值及其改變值評(píng)估全程化療后病理反應(yīng)的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)。并選擇合適的診斷試驗(yàn)截?cái)嘀怠?/p>

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)所有病例3個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的腫瘤軸位最大徑、早期強(qiáng)化率行配對(duì)t檢驗(yàn);對(duì)兩組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)所測(cè)的腫瘤軸位最大徑、早期強(qiáng)化率、全程化療后的腫瘤退縮率行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有病例在第1周期化療后瘤體的平均最大徑為(3.45±1.44)cm，低于化療前 (3.67±1.55)cm，但二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.054);而全程化療后瘤體最大徑的均值［(1.59±1.20)cm］明顯低于化療前，二者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

26個(gè)病灶中達(dá)到病理完全緩解13個(gè)(圖1A～H)，病理非完全緩解13個(gè)(圖2A～H)。兩組在三個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)所測(cè)的最大徑無(wú)明顯差異(P＞0.05)。緩解組與非緩解組的腫瘤退縮率分別為(0.689 6±0.192 4)×100%和(0.408 7±0.337 9)×100%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。兩組三個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的早期強(qiáng)化率測(cè)量值比較見(jiàn)表1。

三個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的腫瘤最大徑、早期強(qiáng)化率測(cè)量值不具診斷效能(AUC＜0.5)。根據(jù)各個(gè)參數(shù)改變值的AUC可以看出，在第1周期化療后和全程化療后，腫瘤退縮率的改變值診斷效能最大，在各項(xiàng)參數(shù)中評(píng)估效能最佳(圖3)，當(dāng)腫瘤退縮率＞54.44%時(shí)，其診斷病理完全緩解的敏感性為84.6%，特異性為75.0%。其次為血流動(dòng)力學(xué)改變值。在血流動(dòng)力學(xué)方面，第3分鐘強(qiáng)化率的診斷效能最高。

3 討論

DCE-MRI是在注射對(duì)比劑過(guò)程中連續(xù)獲得一系列磁共振圖像，其能全程描述對(duì)比劑進(jìn)入和排出腫瘤的過(guò)程。DCE-MRI除能直觀提供腫瘤形態(tài)學(xué)特征，還能反映腫瘤的動(dòng)力學(xué)特征及血管性質(zhì)。其分析方法有兩種，一是通過(guò)分析信號(hào)強(qiáng)度變化的半定量方法，二是通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算對(duì)比劑濃度變化的定量法［1］。其中通過(guò)TIC測(cè)得的早期強(qiáng)化率是反映腫瘤血流動(dòng)力特征的半定量指標(biāo)，TIC可反映組織微血管密度和血管通透性?；熕幬锿ㄟ^(guò)破壞現(xiàn)有的腫瘤血管，抑制新血管的生成達(dá)到治療目的。若化療藥物通過(guò)介入手段進(jìn)入腫瘤可以造成小血管炎癥和水腫，動(dòng)脈壁或內(nèi)膜增厚，從而使血管腔變窄或阻塞，細(xì)小動(dòng)脈痙攣，甚至在壞死灶的血管內(nèi)出現(xiàn)血栓。因此，化療造成的腫瘤血管改變將會(huì)使對(duì)比劑在病灶局部濃集和滲出，加之惡性腫瘤內(nèi)部常見(jiàn)的動(dòng)靜脈短路等情況，改變了腫瘤局部的微循環(huán)狀態(tài)，這些均是DCE-MRI能反映化療后腫瘤局部灌注改變的病理學(xué)基礎(chǔ)。

圖1 完全緩解組增強(qiáng)T1WI圖及TIC圖

圖2 非緩解組增強(qiáng)T1WI圖及TIC圖

表1 兩組三個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的早期強(qiáng)化率測(cè)量值比較(%)

圖3 腫瘤退縮率診斷病理完全緩解的ROC曲線(xiàn)

臨床常選擇4～6個(gè)周期的乳腺癌化療方案，總時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月左右，在整個(gè)療程中選擇恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)顯得尤為重要。Line等［2］認(rèn)為雖然在第1周期化療結(jié)束后腫瘤發(fā)生了一系列的變化，但動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)仍不足以預(yù)測(cè)全療程結(jié)束后的最終效果(是否獲得病理緩解)。本研究中，前兩個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)(化療前、第1周期)測(cè)得的早期強(qiáng)化率相比并無(wú)明顯差異，得出與Line相似的結(jié)果。推測(cè)其主要原因是化療藥物的作用還未對(duì)腫瘤血供及灌注發(fā)揮明顯的破壞及阻斷作用。直至全程化療后，早期強(qiáng)化率才明顯降低，同時(shí)伴有腫瘤的明顯退縮。因此乳腺癌病灶強(qiáng)化方式的變化出現(xiàn)較晚，不宜使用第1周期化療后的早期強(qiáng)化率作為判斷療效的指標(biāo)，還需在第2周期至全程化療結(jié)束之間尋找動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線(xiàn)可能發(fā)生明顯變化的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)。

全程化療后的早期強(qiáng)化率在緩解組與非緩解組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這個(gè)結(jié)果可以從乳腺浸潤(rùn)性癌的血流供應(yīng)方面解釋。腫瘤血管生成是實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Folkman等［3］認(rèn)為，當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑超過(guò)2 mm時(shí)就需要有血管來(lái)提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，否則腫瘤中心部位將發(fā)生缺血、壞死。有研究認(rèn)為［4，5］，乳腺浸潤(rùn)性癌屬血管較為豐富的實(shí)體腫瘤，癌細(xì)胞突破乳腺導(dǎo)管基底膜并侵入間質(zhì)，腫瘤的惡性程度(易轉(zhuǎn)移性)與其血供的豐富程度有著密切的關(guān)系。非緩解組具有殘留的癌細(xì)胞浸潤(rùn)，因此治療后殘余的癌巢仍具有惡性腫瘤動(dòng)脈血供的特點(diǎn)。本研究結(jié)果亦顯示，在局部進(jìn)展期乳腺癌第1周期化療后，第2、3分鐘的早期強(qiáng)化率在兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而第1分鐘強(qiáng)化率則無(wú)差異。緩解組在三個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的早期強(qiáng)化率在數(shù)值上均低于非緩解組，并且這種差異隨著化療周期的增加而逐漸增大。從以上結(jié)果可以看出，緩解組與非緩解組在血流動(dòng)力學(xué)方面存在的差異，在第1周期化療后即顯現(xiàn)，并且這種差異在注藥后第2、3分鐘較第一分鐘更加明顯。已有研究［6］證實(shí)惡性病變?cè)谠缙诠嘧⑦^(guò)程中已出現(xiàn)滲漏，但在化療后有效組與無(wú)效組之間，流出段的參數(shù)變化才更加明顯［7］。

本研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的腫瘤軸位最大徑、早期強(qiáng)化率測(cè)量值不具有診斷意義。在改變值方面，第1周期化療后的血流動(dòng)力學(xué)改變值的AUC亦不超過(guò)0.7，其評(píng)價(jià)效能較小。說(shuō)明通過(guò)第1周期化療后的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)全程化療后療效缺乏說(shuō)服力。諸多學(xué)者［8～12］認(rèn)為腫瘤徑線(xiàn)預(yù)測(cè)腫瘤新輔助化療的效果好，Loo等［13］發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑線(xiàn)縮小率小于25%時(shí)預(yù)示腫瘤化療效果不佳。

本研究得出，全程化療后的腫瘤退縮率、早期強(qiáng)化率的改變值對(duì)化療后病理完全緩解均有診斷意義，其AUC較化療第1周期后的改變值有所提高。其中，腫瘤退所率所得AUC最大，其診斷的準(zhǔn)確性較高。當(dāng)腫瘤退縮率＞54.44%時(shí)，預(yù)示化療效果較好，無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞殘留的機(jī)會(huì)較大，其敏感性為84.6%，特異性為75.0%。

綜上所述，在用早期參數(shù)預(yù)測(cè)化療療效是否達(dá)到病理完全緩解時(shí)，選擇正確的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)尤為重要，化療第1周期結(jié)束的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)數(shù)據(jù)并不能得出化療最終是否有效的結(jié)論;全程化療結(jié)束后腫瘤退縮率是最佳的診斷病理完全緩解的指標(biāo)，其次為注藥后第3分鐘的早期強(qiáng)化率。本研究的不足在于病例數(shù)較少，未按照學(xué)術(shù)界的共識(shí)來(lái)進(jìn)行病理學(xué)的分組，筆者將繼續(xù)收集病例以完善結(jié)果。在未來(lái)的研究中，通過(guò)尋找更為敏感的腫瘤灌注指標(biāo)(如Ktrans等)來(lái)描述化療早期的血流動(dòng)力學(xué)變化，真正實(shí)現(xiàn)能早期、簡(jiǎn)便地判斷腫瘤功能學(xué)改變、預(yù)測(cè)全程化療效果的設(shè)想。

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