李國安 韓聚強 駱 利 任永強 郭漢斌 龔麗娟 聞 煒 曹建彪*

①北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝病治療中心 北京 100700

②北京軍區(qū)總醫(yī)院心理科 北京 100700

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一組由異常自身免疫介導的肝、膽損傷，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。目前，臨床上有部分患者可同時具有上述數(shù)種疾病的臨床特點，即重疊綜合征，其中以PBC/AIH重疊綜合征多見。本研究對86例自身免疫性肝病患者臨床資料進行回顧性分析，重點對PBC/AIH重疊綜合征和單純PBC或AIH患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、自身抗體及病理學特點進行比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自2006-2011年北京軍區(qū)總醫(yī)院肝病治療中心臨床診斷為自身免疫性肝病的住院患者86例，其中AIH11例，PBC65例，PBC/AIH重疊綜合征10例。11例AIH患者中男性2例，女性9例，平均年齡為(55.2±11.5)歲；65例PBC患者中男性16例，女性49例，平均年齡為(56.4±13.2)歲；10例PBC/AIH重疊綜合征患者中男性1例，女性9例，平均年齡為(54.5±7.1)歲。

1.2 診斷標準

AIH診斷符合國際AIH小組1998年修訂的AIH診斷標準[1]；PBC診斷符合美國肝病學會2000年發(fā)表的PBC診斷指南[2]；對于同時具有PBC(ALP升高2倍以上，抗線粒體抗體陽性，肝臟有膽管損害)和AIH(ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或抗平滑肌抗體陽性，肝臟中度以上碎屑樣壞死)主要特點各2個以上者診斷為PBC/AIH重疊綜合癥[3]。同時排除甲型、乙型、丙型及戊型病毒性肝炎。

1.3 實驗室檢查

肝功能，各項生物化學指標，肝炎病毒血清抗原抗體均由北京軍區(qū)總醫(yī)院檢驗科檢測。血循環(huán)自身免疫抗體抗線粒體抗體、抗線粒體抗體M2亞型、抗核抗體、抗平滑肌抗體由北京軍區(qū)總醫(yī)院檢驗科采用間接免疫螢光法檢測。肝臟活體組織學采用超聲引導下穿刺活檢，由北京軍區(qū)總醫(yī)院病理科完成標本處理,采用統(tǒng)一診斷標準一次性閱片。

1.4 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學處理采用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差()表示，兩組間均數(shù)比較采用成組資料的t檢驗，計數(shù)資料用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PBC/AIH重疊綜合征臨床特點

自身免疫性肝病的自然病史只有當病情進展和病情嚴重時才具有清楚的特點，多見首發(fā)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清總膽紅素(TBIL)異常以病毒性肝炎就診。常見癥狀有黃疽、皮膚瘙癢、消化道癥狀、發(fā)熱、大便灰白和消瘦，嚴重合并癥腹水、腹膜炎、肝性腦病以及消化道出血等。與PBC患者相比，患者年齡、性別、臨床癥狀及并發(fā)其他自身免疫性疾病方面無明顯差異。

2.2 PBC/AIH重疊綜合征臨床血生化指標的比較

共檢測86份血清，生化指標均不同程度異常。其中AIH病例以ALT、AST升高為主，ALP、GGT升高不明顯；PBC病例以ALP、GGT升高為主，TBIL也較明顯升高，ALT、AST升高不明顯；PBC/AIH表現(xiàn)為上述指標均明顯異常，但指標升高幅度均比單純PBC、AIH偏低，除球蛋白外，其ALT、AST、TBIL、ALP、GGT各項生化指標PBC/AIH與PBC組相比其差異有統(tǒng)計學意義(t＝3.231，t＝3.146，t＝2.758，t＝2.837，t＝2.716；P＜0.05)；與AIH組相比其差異有統(tǒng)計學意義(t＝2.390，t＝2.285，t＝3.142，t＝3.371，t＝5.983；P＜0.05)(見表1)。

2.3 PBC/AIH重疊綜合征血清免疫球蛋白水平比較

共檢測86份血清，PBC/AIH重疊綜合征IgM、IgG升高率分別為70%和80%，顯著升高，但與PBC或AIH相比差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。

表2 不同性質(zhì)患者免疫球蛋白水平比較()

表2 不同性質(zhì)患者免疫球蛋白水平比較()

組別 例數(shù) IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)AIH/PBC 10 19.8±7.1 4.8±3.2 3.8±2.2 PBC 65 16.8±8.6 5.3±2.1 3.7±1.9 AIH 11 22.3±9.4 4.9±1.8 3.5±1.7

2.4 PBC/AIH重疊綜合征循環(huán)血中自身抗體的比較

自身抗體可見ANA、AMA或AMA-M2、SMA陽性。PBC/AIH重疊綜合征組與PBC組相比，除ANA有明顯差異外，其他指標差異均無統(tǒng)計學意義。PBC/AIH重疊綜合征組與AIH組相比，PBC/AIH重疊綜合征組AMA或AMA-M2陽性率明顯高于AIH組患者，差異有統(tǒng)計學意義(x2＝14.22，x2＝14.22；P＜0.01)(見表3)。

表3 不同性質(zhì)患者自身抗體檢出率的比較(%)

2.5 PBC/AIH重疊綜合征患者肝組織病理特點

對24例次肝臟活檢組織進行病理檢查，其中PBC組為8例次，AIH組為6例次，PBC/AIH組為10例次。PBC組可見不同期病變、膽小管非化膿性炎癥，3例可見肉芽腫形成，7例見膽小管明顯增生，膽管內(nèi)膽汁淤積，所有病例有肝細胞碎屑樣或橋樣壞死，纖維組織增生亦明顯，有些突破小葉界板或包裹肝小葉。AIH的組織學特征為門靜脈區(qū)單核細胞浸潤，一些病例可見密集的漿細胞浸潤，發(fā)生在門靜脈區(qū)內(nèi)或其周圍的肝細胞損傷呈碎屑狀、片狀及橋樣壞死，均有纖維化形成，未發(fā)現(xiàn)有膽管損傷表現(xiàn)。PBC/AIH重疊綜合征患者中80%可見界面炎和(或)碎屑壞死，或出現(xiàn)橋接樣壞死，纖維組織增生多見；70%的患者有漿細胞浸潤，并均有不同程度的膽管改變。

2.6 治療反應及隨訪

在10例PBC/AIH重疊綜合征患者中均使用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，2例先后聯(lián)合應用硫唑嘌呤和潑尼松，2例聯(lián)合應用潑尼松，潑尼松的初始劑量為30 mg/d，2～3周后復查肝功能，若ALT和(或)AST下降超過原水平的1/3則劑量減至20 mg/d，以后根據(jù)病情調(diào)整劑量，維持量為10～15 mg/d，UDCA采用優(yōu)思弗250 mg，3～4次/d，平均療程(24±12)個月，聯(lián)合治療4例均有效，較單藥治療效果好，聯(lián)合潑尼松較硫唑嘌呤療效更佳。

3 討論

20世紀90年代Geubel等[4]就認識到了PBC/AIH重疊綜合征是一罕見疾病。AIH/PBC重疊綜合征通常指在同一時間段或病程中具備PBC和AIH兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學及組織學特征，但并不是單純AIH和PBC的疊加。目前，國內(nèi)、外內(nèi)尚缺乏對AIH/PBC重疊綜合征的大規(guī)模臨床研究，發(fā)病率不詳，其是否可作為一個獨立的疾病是目前爭論的熱點[5]。由于PBC/AIH重疊綜合征尚無公認的診斷標準，故其確切的發(fā)病率仍不清楚，據(jù)報道其發(fā)生率為7.5%～20%不等[6-7]。在本研究的86例患者中PBC/AIH重疊綜合征10例，占11.6%。在發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀及并發(fā)癥方面，PBC/AIH重疊綜合征與AIH或PBC患者差異無統(tǒng)計學意義，與Luth等[8]報道一致。血清學檢測兼具AIH和PBC特點，既有ALT、AST、IgG增高，又有ALP、GGT、IgM增高，但與AIH或PBC比較無統(tǒng)計學差異。自身抗體檢測結(jié)果表明PBC/AIH重疊綜合征患者抗核抗體檢出率與PBC和AIH患者基本一致；SMA陽性率高于PBC但低于AIH；AMA-M2抗體檢出率低于PBC，明顯高于AIH，提示AMA-M2抗體的檢測有助于鑒別PBC/AIH重疊綜合征與單純的AIH。本研究結(jié)果表明，PBC患者同時存在ANA陽性并非提示AIH/PBC重疊綜合征的標志，因在單純PBC患者中ANA陽性占一定比例。

表1 不同性質(zhì)患者血生化和球蛋白水平比較)

表1 不同性質(zhì)患者血生化和球蛋白水平比較)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) ALP(U/L) GGT(U/L)PBC/AIH 10 244.3±223.5 255.1±233.8 105.5±99.8 313.6±202.3 480.5±315.4 PBC 65 110.5±65.4 124.7±76.3 165.4±134.5 486.5±334.8 346.7±235.6 AIH 11 323.1±230.8 312.5±256.2 48.6±32.5 154.6±95.4 88.4±67.2

肝臟活檢組織病理學檢查結(jié)果表明，PBC/AIH重疊綜合征患者則兼具AIH患者肝臟界面炎、漿細胞浸潤明顯及PBC患者有不同程度的膽管損傷的病理特點。

本研究之所以將PBC/AIH重疊綜合征與PBC、AIH鑒別，是考慮治療方案及預后不同。就治療而言，臨床上PBC的治療以UDCA為主，AIH治療以糖皮質(zhì)激素為主，但有關(guān)PBC/AIH重疊綜合征的治療仍是臨床難點，報道甚少，且尚缺乏RCT對照研究。PBC/AIH重疊綜合征患者的預后較單純PBC患者差[7]。UDCA可有效改善PBC患者膽汁淤積程度，延緩門脈高壓發(fā)生并延長患者生存時間[9-10]。本研究10例PBC/AIH重疊綜合征患者治療均使用UDCA，2例先后聯(lián)合應用硫唑嘌呤和潑尼松，2例聯(lián)合應用潑尼松，UDCA聯(lián)合潑尼松的療效似較滿意。Muratori等[11]對17例AIH/PBC重疊綜合征患者使用UDCA或UDCA聯(lián)合免疫抑制劑進行治療，發(fā)現(xiàn)UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療者的生化指標改善率高于單用UDCA者，肝硬化進展率低于單用UDCA治療者。對于激素治療無應答的或抵抗的患者，可考慮使用其他免疫抑制劑，如環(huán)胞霉素A、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺等。但UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療AIH/PBC重疊綜合征的長期療效尚不明確，尤其要注意長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應[12]。如何更合理應用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC/AIH患者仍有待于進一步研究。

[1]Alvarez F,Berg PA,Bianchi FB,et al.International Antoimmune Hepatitis Group Report:review of diagnosis of autoimmune hepatitis[J].J Hepatol,1999,31(5):929-938.

[2]Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.the American association for the study of liver diseases practice guidelines[J].Hepatolo gy,2000,31(4):1005-1013.

[3]賈繼東.自身免疫性肝病的基本概念和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2005,13(1):54.

[4]Geubel AP,Baggenstoss AH,Summerskill WH.Responses to treat-ment can differentiate chronic active liver disease with cholangitic features from theprimary biliary cirrhosis syndrome[J].Gastr oenterology,1976,71(3):444-449.

[5]Neuhauser M,Bjornsson E,Treeprasertsuk S,et al.Autoimmune hepatitis-PBC overlap syndrome:a simplified scoring system may assist in the diagnosis[J].Am J Gastroenterol,2010,105(2):345-353.

[6]Ben-Ari Z Czaja AJ.Autoimmune hepatitis and its variant syndromes[J].Gut,2001,49(4):589-594.

[7]Silveira MG,Talwalkar JA,Angulo P,et al.Overlap of autoimmunehepatitis and primary biliary cirrhosis: long-term outcomes[J].Am J Gastroenterol,2007,102(6):1244-1250.

[8]Luth S,Kanzler S,Frenzel C,et al.Characteristics and long term prognosis of the autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(1):75-80.

[9]Bakker GJ,Haan YC,Maillette de Buy Wenniger LJ,et al.Sarcoidosis of the liver:to treat or not to treat[J].Neth J Med,2012,70(8):349-356.

[10]Delgado JS,Vodonos A,Delgado B,et al.Primary biliary cirrhosis in Southern Israel:a 20 year follow up study[J].Eur J Intern Med,2012,23(8):e193-e198.

[11]Muratori P,Granito A,Quarneti C,et al.Autoimmune hepatitis in Italy:the Bologna experience[J].J Hepatol,2009,50(6):1210-1218.

[12]Yokokawa J,Saito H,Kanno Y,et al.Overlap of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis:characterstics,therapy,a nd long term outcomes[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(2):376-382.