李文斌 陳 靜 趙艷杰 康 勛 陳怡東 邱曉光

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的35%～61%［1］。目前，惡性膠質(zhì)瘤的治療策略是以手術(shù)、放療和化療結(jié)合的綜合治療。由于惡性膠質(zhì)瘤呈廣泛侵襲性生長，與周圍正常腦組織無明顯分界，加上腦組織具有重要功能，很難真正完全切除腫瘤。惡性膠質(zhì)瘤對放化療存在抵抗［2］，術(shù)后復(fù)發(fā)率高并常以同級別或更高級別復(fù)發(fā)［3］，很難獲得良好療效。即使采用目前的標(biāo)準(zhǔn)治療Stupp方案同步放化療，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期僅為14.6個(gè)月［4］。因此，尋求和探索新的治療方法來進(jìn)一步提高療效，顯得尤為迫切。

原癌基因表皮生長因子受體（EGFR）通常在上皮源性腫瘤中過度表達(dá)。這一事件被認(rèn)為是腫瘤形成和發(fā)展的原因，且與不良預(yù)后有關(guān)。因此EGFR靶向藥物的研究越來越引起人們的興趣。尼妥珠單抗（nimotuzumab，泰欣生）是一個(gè)新的人源化單克隆抗體，它和EGFR的胞外區(qū)緊密結(jié)合，強(qiáng)烈抑制EGFR依賴型細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。在過度表達(dá)EGFR的腫瘤中通過其抗腫瘤增殖、抗血管生成和促細(xì)胞凋亡活性的多種作用，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。大量研究表明，EGFR在50%～63%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中有不同程度的表達(dá)［5］。且大多數(shù)高級別星型細(xì)胞瘤，存在表皮生長因子受體的過表達(dá)［6］。目前在一些國家進(jìn)行了尼妥珠單抗治療膠質(zhì)瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，近期療效較好，且毒性較小，顯示了良好的前景［7-8］。而在國內(nèi)相關(guān)的研究仍很少。本研究為尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療華人惡性腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床研究，探討該方案的毒性和耐受劑量，并為后期臨床研究給藥方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者入組標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)的幕上原發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少枝星形細(xì)胞瘤。2）年齡18～75歲，性別不限。3）簽署知情同意書。4）至少有1個(gè)可測量的病灶，普通CT或MRI掃描≥20 mm，螺旋CT掃描直徑≥10 mm者。5）有生育能力的男性或女性在試驗(yàn)中愿意采取避孕措施。6）足夠的骨髓功能儲(chǔ)備：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3 000/μL，絕對中性粒計(jì)數(shù)≥2 000/μL，血小板計(jì)數(shù)≥120 000/μL；無心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷。7）體力狀況評分ECOG 0～2分。8）預(yù)測生存期＞6個(gè)月。

1.1.2 患者排除標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)接受過放射治療、化學(xué)治療或抗腫瘤生物治療。2）試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)接受免疫治療的患者。3）試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過其它臨床試驗(yàn)的患者。4）嚴(yán)重的過敏史或過敏體質(zhì)的患者。5）妊娠、哺乳期或有生育能力但未采取避孕措施者。6）有其它嚴(yán)重的內(nèi)科疾患或嚴(yán)重不可控制的感染。7）吸毒、藥物濫用、長期嗜酒以及艾滋病患者。8）有不可控制的癲癇發(fā)作、或因精神病喪失自制力者。

1.2 方法

1.2.1 放療方案 手術(shù)后2～4周開始放療，每周5天，共6周；總劑量60 Gy/30～33次 ，1.8～2 Gy/d。放療定位：采用熱塑面罩固定，模擬CT下做體表標(biāo)記，按3 mm層厚行CT掃描，掃描層面為頭頂至下頜骨下緣，完成后將CT圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）。靶區(qū)勾畫：參考手術(shù)前后MRI圖像并CT模擬定位，在TPS接受的CT圖像上確定靶區(qū)如下：大體腫瘤體積（GTV）：MRI增強(qiáng)病灶；臨床靶體積（CTV）：GTV+2.5 cm；計(jì)劃靶體積（PTV）：CTV+0.5 cm。照射方法：采用6 MV的X線3～6個(gè)共面或非共面固定適形野等中心照射，同時(shí)使用楔形板調(diào)整劑量分布。95%的處方劑量包括靶區(qū)，靶區(qū)內(nèi)的劑量分布均勻，在處方劑量的±5%以內(nèi)。在放療中根據(jù)病情間斷性使用20%甘露醇，地塞米松降顱壓處理，口服抗癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作。

1.2.2 化療方案 采用替莫唑胺（temozolomide，TMZ）同步放療。用法用量：TMZ口服，75 mg/m2/日，從放療第1天開始至最后1天結(jié)束全程服用。放療前空腹服用，服藥前加用止吐藥。

1.2.3 尼妥珠單抗（泰欣生）用法用量 尼妥珠單抗加入250 mL生理鹽水靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于60 min，在放療期間給予，每次給藥均在放化療治療前輸注完成。每周1次，共6次（圖1）。劑量組分別為100、200和400 mg/周，擬3～6例/組。從低劑量組開始進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)劑量組先采用3例入組。如某一劑量組有1例出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，則該劑量水平增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，即停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。具體用藥時(shí)間及放化療治療規(guī)程見圖1所示。

1.2.4 觀察項(xiàng)目 用藥前1～2周完成有關(guān)檢查，作為治療前基礎(chǔ)資料，治療期間復(fù)查。觀察項(xiàng)目包括生命征、常規(guī)體檢（尤其神經(jīng)功能檢查）、三大常規(guī)、肝腎功能、胸部X線攝片、B型超聲、頭顱MRI。用藥期間詳細(xì)記錄不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間和程度等?？紤]試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)可能延遲發(fā)生，觀察時(shí)間為用藥期間及用藥后3周。

圖1 尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療方案給藥時(shí)間Figure 1 Administration time of nimotuzumab combined with radioche?motherapy

1.2.5 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 安全性評價(jià)：根據(jù)NCI CTCAE 3.0版不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)分級系統(tǒng)推薦的分級方法，對不良事件的強(qiáng)度進(jìn)行分級。腫瘤療效評價(jià)：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評判標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)展（PD）。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2011年4月至2012年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的惡性腦膠質(zhì)瘤受試患者共9例入組，其中男性6例，女性3例。年齡34～68歲，平均年齡48.56歲。入組者均為行近全切除手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)的WHOⅢ～Ⅳ腦膠質(zhì)瘤患者，其中Ⅲ級膠質(zhì)瘤7例，Ⅳ級2例，具體特征見表1。

2.2 耐受量

尼妥珠單抗從100 mg/周開始，1次/周，連用6周，100 mg/周劑量組、200 mg/周劑量組及400 mg/周劑量組中受試者均未出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，患者耐受良好。當(dāng)尼妥珠單抗劑量達(dá)400 mg/周時(shí)亦未出現(xiàn)MTD maximal tolerance dose。國外文獻(xiàn)報(bào)道，尼妥珠單抗應(yīng)用于實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)中當(dāng)其劑量達(dá)800 mg時(shí)仍未出現(xiàn)MTD［9］。

2.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少（7例）、中性粒細(xì)胞減少（1例）和血小板減少（1例）。另有惡心（1例）、皮疹（1例）、尿潛血（3例）和無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高（2例）。經(jīng)過對癥治療后均可減輕或消失，無3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生。用藥期間觀察生命征良好，體溫、呼吸、脈搏、血壓均無明顯異常。尼妥珠單抗輸注時(shí)無發(fā)熱、心悸、血壓升高、胃腸道出血等不良事件發(fā)生。具體不良事件發(fā)生及分級見表2。

表1 患者情況Table 1 Patient characteristics

表2 治療期間主要不良事件分級（CTCAE3.0分級）Table 2 Adverse events during treatment（grade of CTCAE 3.0）

2.4 近期療效

在完成治療方案后3個(gè)月所有患者接受頭顱MRI平掃加增強(qiáng)檢查。100 mg組：SD 2例，PD 1例；200 mg組：SD 1例，PD 2例；400 mg組：SD 2例，PD 1例。由于本試驗(yàn)為Ⅰ期臨床試驗(yàn)，主要目的為觀察藥物毒性及耐受劑量，故要進(jìn)行臨床療效等方面的研究應(yīng)更進(jìn)一步的行Ⅱ、Ⅲ期臨床試加以驗(yàn)證。但已有研究明確顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放、化療對惡性膠質(zhì)瘤有一定的臨床獲益。

3 討論

EGFR抑制劑聯(lián)合放化療治療上皮源性腫瘤是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在高分級膠質(zhì)瘤（60%GBM，20%AA）中EGFR突變（特別是EGFRⅧ突變）頻率較高［10］。而在國內(nèi)外該類靶向藥物治療惡性膠質(zhì)瘤的相關(guān)報(bào)道還比較少。尼妥珠單抗作為IgG1型人源化的EGFR單克隆抗體，能夠特異性地阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路。通過配體介導(dǎo)的EGFR的活化使RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTor信號通路激活。尼妥珠單抗結(jié)合EGFR從而阻止其與配體結(jié)合后激活信號通路［9］。

在實(shí)驗(yàn)研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗已經(jīng)在能提高非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的放射敏感性中顯示出放療敏感性［11］。而有些Ⅰ、Ⅱ期的臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步證實(shí)尼妥珠單抗在治療頭頸部腫瘤時(shí)聯(lián)合放、化療治療頭頸部腫瘤對總體生存率和無進(jìn)展生存時(shí)間提升的安全性和意義，且安全性很好［12-13］。在未行手術(shù)切除的頭頸部腫瘤中，Crombet等［14］研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗200 mg聯(lián)合同步放化療對于腫瘤緩解和提高生存期是合適的。而本試驗(yàn)前也初步確定400 mg/周為本實(shí)驗(yàn)的最高劑量。

You等［9］研究的尼妥珠單抗應(yīng)用于實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，尼妥珠單抗從100 mg開始應(yīng)用，可被安全應(yīng)用到最高劑量800 mg。其報(bào)道的1～2級不良反應(yīng)多見為：疲乏（56%），皮膚干燥（31%），貧血（31%），畏寒（19%），惡心（19%），嘔吐（19%），淋巴細(xì)胞減少（19%），低鈉血癥（19%），低蛋白血癥（19%）和痤瘡樣皮疹（19%）。在另一臨床試驗(yàn)中，尼妥珠單抗單獨(dú)應(yīng)用到最高劑量400mg/周也是安全的，沒有發(fā)生3級毒性事件。這兩個(gè)劑量遞增試驗(yàn)顯示，尼妥珠單抗至少400 mg/周單獨(dú)應(yīng)用是安全的，并未發(fā)現(xiàn)和藥物相關(guān)的明顯不良反應(yīng)［9，15］。

由于多數(shù)文獻(xiàn)缺乏華人應(yīng)用尼妥珠單抗的藥物毒性的報(bào)道，故本研究初次探討了尼妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)同步放化療治療華人惡性膠質(zhì)瘤的不良反應(yīng)和安全劑量。結(jié)果證實(shí)最高劑量為400 mg/周的尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療是安全的。據(jù)表2可見，試驗(yàn)中9例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為1～2級，并未出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)。全劑量組0例發(fā)生3級及以上不良事件，其中血液/骨髓系統(tǒng)不良事件11例次（57.9%）；皮膚系統(tǒng)2例次（10.5%）；泌尿系統(tǒng)3例次（15.8%）；全身癥狀2例次（10.5%）；胃腸道1例次（5.2%）。本試驗(yàn)中只有一例患者出現(xiàn)皮疹，且為1級反應(yīng)。一些頭頸部的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，尼妥珠單抗的皮膚毒性比其它抗EGFR單抗要低［12，16］。另有文獻(xiàn)報(bào)道增加尼妥珠單抗治療并不增加放療相關(guān)不良反應(yīng)［17-18］。尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療期間觀察到的毒性反應(yīng)對比于單純同步放化療無顯著意義。U87MG（ATCC HTB-14，Rockville，MD，USA）人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系試驗(yàn)研究中，尼妥珠單抗可增加人類U87MG腫瘤細(xì)胞系的放療敏感性，從而增強(qiáng)放療效應(yīng)［19］。國外小規(guī)模的臨床研究亦有研究顯示，尼妥珠單抗單藥或聯(lián)合放、化療對惡性膠質(zhì)瘤患者有一定的臨床獲益［20-21］。

綜上所述，尼妥珠單抗400 mg/周聯(lián)合同步放化療是患者可耐受且較為安全的。尼妥珠單抗的MTD在本實(shí)驗(yàn)中尚未出現(xiàn)。本研究可更進(jìn)一步的進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證尼妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案對華人惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床獲益。

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