劉佳，許建國(guó)，陸強(qiáng) （江蘇省蘇北人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

鮑曼不動(dòng)桿菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性桿菌，具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥（multi－drug resistance，MDR）、廣泛耐藥（Extensively－drug resistence，XDR）、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Pan－drug resisitence，PDR）呈世界性流行［1］，已成為我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一。2010年中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮／舒巴坦耐藥率為30.7%、米諾環(huán)素為31.2%，其他大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均在50%以上。2011年“中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治和防控專(zhuān)家共識(shí)”提出了國(guó)內(nèi)針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療首選頭孢哌酮舒巴坦，并根據(jù)藥動(dòng)／藥效學(xué)（pharmacokinetics／pharmacodynamics，PK／PD）理論制定合理給藥方案。單純的耐藥監(jiān)測(cè)無(wú)法了解藥物的劑量時(shí)間效應(yīng)關(guān)系，所以?xún)?yōu)化抗生素治療的策略，對(duì)改善致病的微生物學(xué)結(jié)局和防止細(xì)菌耐藥非常關(guān)鍵［2］。

藥物臨床研究的計(jì)算機(jī)模擬，是近年來(lái)興起的一門(mén)交叉學(xué)科，運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，可以揭示設(shè)計(jì)中變量和假設(shè)對(duì)結(jié)果的影響，預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)不同研究方案可能產(chǎn)生的結(jié)果，為制訂研究方案提供客觀令人信服的證據(jù)。美國(guó)FDA提倡用電腦模擬方法來(lái)制定臨床的給藥方案，蒙特卡洛模擬法（Monte Carleo simulation，MCS）在化學(xué)及多種自然科學(xué)中應(yīng)用廣泛［3－4］，在抗菌藥物的臨床研究中，可用其模擬PK／PD模型優(yōu)化給藥方案［5－8］。以下以此評(píng)價(jià)頭孢哌酮／舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥方案，為臨床用藥提供科學(xué)的客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè) 頭孢哌酮舒巴坦（2∶1）對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌的最低抑菌濃度（MIC）和耐藥率、敏感率分布數(shù)據(jù)引自2005年中國(guó)十五家教學(xué)醫(yī)院的耐藥性分析［9］和2010年CHINET中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)［10］。頭孢哌酮舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的 MIC和耐藥率數(shù)據(jù)：MIC5016μg·mL－1，MIC9064 μg·mL－1，R為30.7%。

1.2 給藥方案 2011年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌專(zhuān)家共識(shí)中提出，對(duì)于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過(guò)4.0g·d－1，對(duì) MDRAB、XDRAB、PDRAB感染國(guó)外推薦可增加至6.0g·d－1，甚至8.0g·d－1，分3～4次給藥［2］。由以上的給藥方案，對(duì)于頭孢哌酮舒巴坦（2∶1）給出4種給藥方案，3 g／q6 h ivd；3 g／q8 h ivd；6 g／q6 h ivd；6 g／q8 h ivd。

1.3 藥動(dòng)／藥效學(xué)模型 抗菌藥物可分成時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性?xún)深?lèi)。前者的殺菌速率與游離藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間密切相關(guān)，其PK／PD指數(shù)是血藥濃度大于MIC的時(shí)間間期與給藥間期之比（f%T＞ MIC，即藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分率；后者的PK／PD指標(biāo)是峰濃度Cmax或藥時(shí)曲線(xiàn)下的面積與MIC的比值，即Cmax／MIC和AUC／MIC。頭孢菌素類(lèi)抗生素為時(shí)間依賴(lài)性，體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明頭孢菌素／單環(huán)類(lèi)抗菌藥物的f%T＞MIC大于40%，就可以達(dá)到較好的殺菌作用［8］。因?yàn)镸IC是體外條件下測(cè)定游離藥物的濃度，而藥動(dòng)學(xué)往往是測(cè)定總血漿的藥物濃度，只有未與蛋白結(jié)合的游離藥物才具有抗菌活性。因此用血漿蛋白結(jié)合率（protein bounding，PBs）將總血藥濃度轉(zhuǎn)化成游離濃度，以前綴f（fraction of drug，游離分?jǐn)?shù)f＝l－PBs）來(lái)表示。按一室模型處理時(shí)［11］：

Dose為給藥劑量；f為游離藥物分?jǐn)?shù)；Vd為表觀分布容積；t1／2為生物半衰期；τ為給藥間隔。各藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2和Vd，引自頭孢哌酮舒巴坦（2∶1）的國(guó)外藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)［13］，PBs數(shù)據(jù)引自《新藥臨床藥理與應(yīng)用手冊(cè)》［12］，頭孢哌酮舒巴坦的健康人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)［13］：t1／2為 （1.6±0.3）h，Vd為 （10.2±1.0）L，PBs為0.7～0.9。

1.4 蒙特卡洛模擬 模擬采用Crystal Ball軟件（美國(guó)Decisioneering公司），采用隨機(jī)化統(tǒng)計(jì)模型和蒙特卡洛模擬為手段，假定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，游離藥物分?jǐn)?shù)f服從均勻分布，MIC服從離散分布，使用5 000例次模擬，用模擬出來(lái)的中靶概率（probability of target attainment，PTA ），作為評(píng)價(jià)指標(biāo)越高越好。PTA＞90% 可選為給藥方案。

2 結(jié)果

2.1 MCS結(jié)果 根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)的殺菌靶值，模擬獲得頭孢哌酮舒巴坦各治療方案的中靶概率和PK／PD指數(shù)模擬預(yù)測(cè)的統(tǒng)計(jì)值。3 g／q6 h，3 g／q8 h，6 g／q6 h和6g／q8 h這4種給藥方案：達(dá)到最佳治療效果f%T＞MIC大于40%的中靶概率分別如下表所示：92.04%、77.90%、99.63%、97.04%，不同給藥方案對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的（MIC50＝16μg·mL－1）的中靶概率如圖1～4所示。

圖1 頭孢哌酮舒巴坦3 g／q6 h給藥時(shí)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的中靶概率Fig 1 The probability of target attainment（PTA）against Acinetobacter baumanni in the regimen of cefoperazone sulbactam under 3 g／q6 h

圖2 頭孢哌酮舒巴坦3 g／q8 h給藥時(shí)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的中靶概率Fig 2 The probability of target attainment（PTA）against Acinetobacter baumanni in the regimen of cefoperazone sulbactam under 3 g／q8 h

圖3 頭孢哌酮／舒巴坦6 g／q6 h給藥時(shí)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的中靶概率Fig 3 The probability of target attainment（PTA）against Acinetobacter baumanni in the regimen of cefoperazone sulbactam under 6 g／q6 h

圖4 頭孢哌酮／舒巴坦6 g／q8 h給藥時(shí)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的中靶概率Fig 4 The probability of target attainment（PTA）against Acinetobacter baumanni in the regimen of cefoperazone sulbactam under 6 g／q8 h

2.2 敏感性分析結(jié)果 對(duì)影響以上給藥方案治療效果的因素進(jìn)行敏感性分析見(jiàn)表1，從表1可見(jiàn)對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的f%T＞MIC中靶概率影響較明顯的參數(shù)敏感度。結(jié)果表明，t1／2和f對(duì)中靶概率影響是正相關(guān)，即t1／2越長(zhǎng)，f越大，中靶概率越高；而MIC和給藥間隔對(duì)中靶概率影響負(fù)相關(guān)，即MIC越低，給藥間隔越短，中靶概率越高。t1／2，f和MIC等是藥物特有的PK／PD參數(shù)無(wú)法調(diào)整，因此只有縮短給藥間隔來(lái)提高中靶概率和療效。敏感性分析結(jié)果表明不同給藥方案的給藥間隔影響也存在差異，6 g劑量給藥時(shí)給藥間隔的影響相當(dāng)（－7.8%和－7.5%）；而3 g劑量給藥時(shí)，q6 h和q8 h的差異明顯分別為－5.9%和－13.8%。說(shuō)明同樣較低劑量給藥時(shí)，給藥間隔縮短更能增加療效。

表1 敏感性分析結(jié)果（%）Tab 1 Results of sensitivity analysis（%）

3 討論

蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示：頭孢哌酮舒巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌在靜脈滴注給藥途徑下按照3 g／q6 h，6 g／q6 h 和 6 g／q8 h方案給藥時(shí)中靶概率高（PTA＞90%），模擬表明增加給藥次數(shù)和給藥劑量可以提高藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌效果，這與2011年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌專(zhuān)家共識(shí)中的抗菌藥物治療原則相符合。各參數(shù)對(duì)于模擬結(jié)果的敏感性分析表明：MIC及其分布對(duì)PTA的影響最大，達(dá)到50%以上；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2的影響約為15%以上；此外頭孢哌酮舒巴坦的血漿蛋白結(jié)合率較高，敏感性分析結(jié)果表明該因素也影響中靶效率。排除藥物的PK／PD因素外，影響治療結(jié)果的顯著因素是給藥間隔，給藥劑量對(duì)于PTA的影響可以忽略，分析原因可能為頭孢哌酮舒巴坦是時(shí)間依賴(lài)型且較短PAE的抗菌藥物，該類(lèi)藥物的抗菌作用受峰濃度影響較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)是T＞MIC。結(jié)果表明頭孢哌酮舒巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)應(yīng)該縮短給藥間期以提高療效。按照3 g／q6 h，6 g／q6 h和6 g／q8 h方案給藥時(shí)均能達(dá)到較好的治療效果（PTA＞90%），推薦臨床以3 g／q6 h的方案靜滴給藥兼顧了提高抗菌療效和降低治療成本問(wèn)題。

為提高臨床療效，減少耐藥菌的產(chǎn)生，可運(yùn)用蒙特卡洛模擬優(yōu)化給藥方案的設(shè)計(jì)。該法根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型，通過(guò)預(yù)測(cè)并比較不同給藥方案的中靶概率或累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)，為用藥再評(píng)價(jià)和進(jìn)一步調(diào)整提供更為科學(xué)和客觀的依據(jù)，給臨床優(yōu)化抗菌藥物的治療方案提供新的研究方法。

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