孫海嵐

【摘要】頭孢拉定是一種半合成抗生素，是一種吠菌素，主要作用于革蘭氏陽性菌。本文重點(diǎn)對(duì)頭孢拉定的結(jié)晶工藝進(jìn)行了分析，并對(duì)結(jié)晶溫度、晶種的加入、結(jié)晶pH等進(jìn)行詳細(xì)分析，從而得到最佳工藝點(diǎn)，從而改善頭孢拉定產(chǎn)品的色級(jí)。

【關(guān)鍵詞】頭孢拉定 結(jié)晶工藝 現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】TQ465 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-5158（2013）01—0346-02

20世紀(jì)70年代，頭孢拉定進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)，是第一代頭孢菌素類抗生素，可制成口服制劑以及注射劑，特點(diǎn)顯著。臨床常會(huì)遇到藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，頭孢拉定臨床上產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性常與其結(jié)晶性有很大的關(guān)系，晶型的形成過程可直接導(dǎo)致成品品質(zhì)，繼而直接影響到藥效的作用。產(chǎn)品的晶型好，則其包含的雜質(zhì)少，其色級(jí)性相對(duì)較好。所以頭孢拉定的結(jié)晶工藝技術(shù)是產(chǎn)品成品的關(guān)鍵所在，從結(jié)晶溫度、晶種的加入、結(jié)晶pH、結(jié)晶的攪拌、轉(zhuǎn)速等工藝技術(shù)對(duì)改善頭孢拉定的色級(jí)進(jìn)行論述，通過工藝技術(shù)的改善，摸索出了最佳的頭孢拉定結(jié)晶工藝技術(shù)條件，提高頭孢拉定的產(chǎn)品質(zhì)量，滿足社會(huì)需求。

1 影響頭孢拉定結(jié)晶的因素

根據(jù)結(jié)晶工藝的理論分析，影響結(jié)晶的因素以下方面：

1.1 結(jié)晶溫度。

1.2 析晶總的pH值。

1.3 晶種的使用。

1.4 結(jié)晶液的粘度。

1.5 攪拌的速度和形式。

1.6 結(jié)晶液表面的壓力等。

以上六個(gè)方面都對(duì)頭孢拉定的結(jié)晶產(chǎn)生一定的影響。通過技術(shù)分析目前生產(chǎn)工藝在頭孢拉定的結(jié)晶過程中結(jié)晶液的溫度是一個(gè)最關(guān)鍵因素。結(jié)晶過程中為放熱過程，升高溫度有利于抑制結(jié)晶過程過快而將雜質(zhì)包裹在晶體中從而影響晶體的生長(zhǎng)，另一方面結(jié)晶溫度過高會(huì)使頭孢拉定部分分解，同時(shí)料液的分子碰撞過于激烈，晶核產(chǎn)生過多，造成雜質(zhì)增多色級(jí)升高含量下降，溫度過低也不利于晶體的形成，結(jié)晶的溫度適宜是最關(guān)鍵的。

析晶總pH也是很重要的影響因素，如果析晶總pH過高則在超過一點(diǎn)（界穩(wěn)區(qū)）的時(shí)候就會(huì)造成在瞬間產(chǎn)生大量爆發(fā)晶核，并導(dǎo)致晶核中含有大量雜質(zhì)最終導(dǎo)致晶體產(chǎn)品不佳。而晶種的加入對(duì)頭孢拉定晶體的形成有利，晶型好的部分將晶種引進(jìn)可以使頭孢拉定晶體在一個(gè)相對(duì)比很好的基礎(chǔ)之上，有利于晶體在一個(gè)溫和有利的環(huán)境生長(zhǎng)。結(jié)晶過程中攪拌的傳動(dòng)使終處于均勻的狀態(tài)，并且使晶體互相碰撞增加晶體生長(zhǎng)的物理環(huán)境，因此合適的攪拌轉(zhuǎn)速也是晶體形成最好的工藝條件之一。

以上各方面都將會(huì)影響到頭孢拉定結(jié)晶的質(zhì)量。鑒于以上因素，我們?cè)O(shè)計(jì)出更好的頭孢拉定優(yōu)化工藝。

2 工藝流程設(shè)計(jì)

先將頭孢拉定反應(yīng)液放到結(jié)晶罐中升溫到30℃開始滴加三乙胺，調(diào)其pH至2.5-3.0使晶體析出，繼續(xù)滴加三乙胺，控制pH至4.5-5.5，至晶體完全析出，控制結(jié)晶罐液位，培養(yǎng)數(shù)小時(shí)后降溫至0-5℃分離，真空抽濾，洗滌三次，50-6℃真空干燥至水分合格，粉碎分裝。

我們將以上工藝付諸實(shí)施，并做三批成品與原工藝成品作對(duì)照檢驗(yàn)，其成品結(jié)果均優(yōu)于原工藝。

3 各方面因素結(jié)晶工藝的影響

溫度

原引進(jìn)的結(jié)晶工藝溫度為30℃左右，但后來經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)產(chǎn)品的色級(jí)有著較大的影響作用，所以，我們對(duì)原結(jié)晶溫度進(jìn)行修正，經(jīng)多次調(diào)整，最終得出最佳溫度為40℃。

析晶點(diǎn)pH

析晶點(diǎn)pH對(duì)頭孢拉定產(chǎn)品晶型有一定的影響，頭孢拉定的原結(jié)晶點(diǎn)的pH是2.5-3.0，范圍比較寬，生產(chǎn)時(shí)不易控制。所以，我們就在其他結(jié)晶條件不變的情況下，取不同的析晶點(diǎn)pH考察析晶點(diǎn)pH的色級(jí)，經(jīng)過多次試驗(yàn)，得出結(jié)論，頭孢拉定色級(jí)最佳的pH為2.8。

晶種的引入

晶種的量對(duì)頭孢拉定的色級(jí)也有影響，晶種的量不同，所得頭孢拉定產(chǎn)品色級(jí)明顯不同，所以，當(dāng)晶種投入量與7-ADCA比例為5：125時(shí)，得到的頭孢拉定產(chǎn)品色級(jí)最佳。

攪拌轉(zhuǎn)速的選擇

試驗(yàn)可看出，當(dāng)攪拌速度為9nom/min時(shí)，頭孢拉定產(chǎn)品的色級(jí)最佳。

優(yōu)化的工藝條件

將結(jié)晶的工藝條件定位為：結(jié)晶溫度40℃，加入三乙胺使pH達(dá)到2.8，攪拌速度9nom/min，晶種采用2.5ka，使晶體大量析出，繼續(xù)滴加三乙胺至pH4.9，養(yǎng)晶30分鐘后將結(jié)晶料降溫至0-5℃，進(jìn)行抽濾、洗滌、干燥、粉碎、出粉。

優(yōu)化后的結(jié)晶工藝結(jié)出的晶體呈短棒狀，形狀較規(guī)則。分裝時(shí)無靜電，產(chǎn)品流動(dòng)性好。此結(jié)晶用于大生產(chǎn)后，頭孢拉定的質(zhì)量有了很大的改觀，保證了有效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量。

4 頭孢拉定結(jié)晶工藝現(xiàn)狀

反應(yīng)結(jié)晶法一般為頭孢拉定的結(jié)晶方法，為酸堿中和反應(yīng)，也稱沉淀結(jié)晶，是化學(xué)反應(yīng)中飽和結(jié)晶的過程。此類方法為制藥工業(yè)常用的結(jié)晶方法，由于國(guó)內(nèi)結(jié)晶技術(shù)水平相對(duì)落后，反應(yīng)結(jié)晶產(chǎn)品普遍結(jié)晶收率偏低，顆粒分布寬，晶體流動(dòng)性差等問題。

反應(yīng)結(jié)晶是工業(yè)結(jié)晶中最難控制和掌握的，頭孢拉定的結(jié)晶又是難點(diǎn)中的難點(diǎn)，是否能很好的控制和掌握對(duì)產(chǎn)品的最終質(zhì)量有著決定性的影響。在國(guó)外，頭孢拉定的結(jié)晶是計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制的，用軟件控制結(jié)晶的全過程，再用模糊專家系統(tǒng)、自適應(yīng)預(yù)測(cè)模擬和滾動(dòng)優(yōu)化控制系統(tǒng)對(duì)工藝條件進(jìn)行精確智能化控制。盡管如此，卻還是不能避免中和反應(yīng)和小晶粒、碎晶的產(chǎn)生。與國(guó)外相比，國(guó)內(nèi)的頭孢拉定的生產(chǎn)還停留在原始的人工操作上。

頭孢拉定的結(jié)晶方法分兩大類，一種是酸溶堿析法，另一種是堿溶酸析法，目前，工業(yè)以酸溶堿析法為主，此方法的副反應(yīng)為氧化反應(yīng)，氧化生成頭孢氨芐。

（1）酸溶堿析法

（2）堿溶酸析法

根據(jù)對(duì)頭孢環(huán)已烯結(jié)晶的酸溶堿析和堿溶酸析法的對(duì)比結(jié)果，可知前者的晶型、品體大小、比容、收率、純度和色澤普遍較后者為優(yōu)。這主要是因?yàn)樵趬A性條件下頭孢環(huán)已烯的副反應(yīng)比酸性條件下要強(qiáng)。但堿溶酸析法的粒度分布卻比酸溶堿析法要相對(duì)集中一些，這可能是因?yàn)楦狈磻?yīng)增強(qiáng)使結(jié)晶反應(yīng)速度下降，從而間接導(dǎo)致晶體生長(zhǎng)速率降低，有利于晶體的生長(zhǎng)集中，可同時(shí)副反應(yīng)加劇又使體系中二次成核的機(jī)率增大，晶核數(shù)量的增加致使晶體不能充分長(zhǎng)大，故而堿溶酸析法所得晶體比酸溶堿析法所得晶體的粒度較小但分布集中。但堿溶酸析法體系的比容、收率和固晶純度比較酸溶堿析法差，這可能也與堿性環(huán)境中副反應(yīng)加劇有關(guān)。鑒于在絕大多數(shù)體系中堿溶酸析法顯然所得的結(jié)果要差，目前已知的廠家在工業(yè)生產(chǎn)中都選用了酸溶堿析法。

經(jīng)過對(duì)不同酸溶堿析結(jié)晶體系的比較選擇，以濃HCl-二甲胺/乙二胺（1：2，V/V）酸溶堿析體系為頭孢拉定的結(jié)晶體系最佳。

5 加晶種的控制結(jié)晶

早年由Griffith出的“加晶種的控制結(jié)晶”，為了控制晶體的生長(zhǎng)，獲得較均勻的晶體產(chǎn)品，就必須防止意外的晶核生成，所以將溶液的過飽和度控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)，使之不出現(xiàn)成核現(xiàn)象，并且向溶液中加入適當(dāng)數(shù)量適當(dāng)粒度的晶種，然后溫和的攪拌，使晶體均勻的析出，這樣就避免了二次成核現(xiàn)象。在整個(gè)過程中，加入晶種時(shí)要控制好溶液的溫度或濃度，這個(gè)方法被稱為“加晶種的控制結(jié)晶”。

傳統(tǒng)的晶種制備方法有球磨法、粉碎法等，制得的晶種有以下缺點(diǎn)：①數(shù)目難以準(zhǔn)確控制（總是伴隨著二次成核現(xiàn)象），磨（粉）碎的晶體表面凸凹不平的枝丫、片狀粒子在投種過程中會(huì)因碰撞、沖擊脫落產(chǎn)生大量微細(xì)新晶，使數(shù)目難以控制；②晶核外差，尺寸分布范圍很大。而加晶種的控制結(jié)晶恰能克服這些缺點(diǎn)?，F(xiàn)在該技術(shù)在國(guó)內(nèi)頭孢拉定的生產(chǎn)中應(yīng)用較少，具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

由華南理工大學(xué)開發(fā)成功的溶劑超聲波協(xié)同成核法是一種全新的晶種制備法一它是通過在溶液中加入成核溶劑降低溶質(zhì)的溶解度、間接提高過飽和度，并利用超聲波的分散效應(yīng)和空化效應(yīng)加速溶質(zhì)分子之間的碰撞，促進(jìn)成核。

結(jié)論

頭孢菌素藥品中，頭孢拉定是使用比較廣泛的一種，但就生產(chǎn)技術(shù)而言，國(guó)內(nèi)與國(guó)外還有著相當(dāng)大的差距，特別是在產(chǎn)量和純度方面。所以就需要我們不斷的研究、探索，不斷地尋找更加高效的制備工藝，并不斷的向酶合成方向拓展，探索更環(huán)保、更安全、更高效的合成方法。