史秋佳，楊劍萍，陳纘光

(中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

隨著抗生素廣泛和大量的使用，細(xì)菌對(duì)常用的抗生素出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，尤其是細(xì)菌多重耐藥性(multidrugresistant，MDR)問(wèn)題變得日益普遍［1］，同時(shí)新上市的抗生素越來(lái)越少，這種情況促使人類(lèi)必須不斷開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物，尋找新的抗菌靶點(diǎn)和藥物作用機(jī)制。細(xì)菌耐藥性導(dǎo)致患者病情惡化、醫(yī)療費(fèi)用增加、病死率上升，耐藥菌的進(jìn)一步發(fā)展可能使人類(lèi)重新面臨感染性疾病的威脅［2］，“遏制細(xì)菌耐藥”曾成為2011年世界衛(wèi)生日主題。在研發(fā)新型抗菌藥的過(guò)程中諸多困難都可以通過(guò)對(duì)感染的活體動(dòng)物模型研究來(lái)解決，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)(Caenorhabditis elegans)作為模式生物具有諸多優(yōu)勢(shì)，因而受到眾多學(xué)者的關(guān)注。近年來(lái)，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)作為模式生物被廣泛應(yīng)用于生物學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，其中包括病原微生物與宿主自身免疫系統(tǒng)的研究和新抗菌藥開(kāi)發(fā)。

1 秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)作為模式生物的優(yōu)點(diǎn)

秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)是分子生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)研究領(lǐng)域的一種經(jīng)典的模型動(dòng)物，其作為生物模型極大地方便了生物學(xué)過(guò)程的觀(guān)察［3］。早在上世紀(jì)60年代，英國(guó)科學(xué)家Brenner選擇了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)作為研究細(xì)胞凋亡遺傳調(diào)控機(jī)制的簡(jiǎn)單生物模型。Brenner，Sulston和Horvitz因在研究線(xiàn)蟲(chóng)器官發(fā)育和尋找調(diào)控程序性細(xì)胞死亡過(guò)程的關(guān)鍵基因方面的杰出成就，分別獲得2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Fire等［4］建立了線(xiàn)蟲(chóng)RNA干擾技術(shù)，目前在生命科學(xué)的許多領(lǐng)域得到應(yīng)用，2006年，F(xiàn)ire和Mello因此而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)作為模型動(dòng)物具有以下特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn):①線(xiàn)蟲(chóng)長(zhǎng)度為1 mm，♀♂同體的野生型線(xiàn)蟲(chóng)共包含959個(gè)體細(xì)胞［5］。通體透明，易觀(guān)察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易放大，可在顯微鏡下看到線(xiàn)蟲(chóng)體內(nèi)的器官如生殖腺、腸道等。由于體積小，適合放置于96孔板或者微流控芯片上進(jìn)行研究，可用于高通量篩選(high throughput screening，HTS);②生死易判斷，正常線(xiàn)蟲(chóng)在培養(yǎng)液內(nèi)呈正弦運(yùn)動(dòng)(Fig 1)，而被細(xì)菌感染導(dǎo)致死亡的線(xiàn)蟲(chóng)體內(nèi)充滿(mǎn)細(xì)菌呈剛性桿狀(Fig 2)，僅用肉眼即可判斷線(xiàn)蟲(chóng)生死;③易培養(yǎng)，它以大腸桿菌OP50為食，在20℃瓊脂平板培養(yǎng)。線(xiàn)蟲(chóng)擁有復(fù)雜的化學(xué)感受系統(tǒng)，可以感受并反應(yīng)于許多化學(xué)成分。Beale等［6］的實(shí)驗(yàn)顯示，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)可以利用細(xì)菌產(chǎn)生的氣味辨別食物源。并且，線(xiàn)蟲(chóng)能夠在液體培養(yǎng)基中生存，這為高通量篩選帶來(lái)便利;④繁殖快，在實(shí)驗(yàn)室20℃條件下，線(xiàn)蟲(chóng)從受精卵發(fā)育為成蟲(chóng)僅需3.5 d，平均壽命為3周，可縮短實(shí)驗(yàn)過(guò)程的時(shí)間。多產(chǎn)，一條未經(jīng)交配的雌雄同體線(xiàn)蟲(chóng)在其生殖期可產(chǎn)生大約300個(gè)受精卵;⑤與人類(lèi)同源基因多，與人類(lèi)疾病具有相關(guān)性［8］。由線(xiàn)蟲(chóng)的中央數(shù)據(jù)庫(kù)wormbase(http://www.wormbase.org/)可知，現(xiàn)已知的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)藥靶基因與人類(lèi)基因同源性達(dá)60%～80%［7］。由于線(xiàn)蟲(chóng)和人類(lèi)在許多基因和生物機(jī)制方面的高保守性，使線(xiàn)蟲(chóng)成為體內(nèi)藥物篩選的優(yōu)秀模型。

Fig 1 Living nematodes maintain a sinusoidal shape

Fig 2 Dead nematodes appear as straight，rigid rods

2 研究進(jìn)展

2.1秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)感染模型的建立細(xì)菌致病機(jī)制和線(xiàn)蟲(chóng)防御機(jī)制的研究是利用線(xiàn)蟲(chóng)模型開(kāi)發(fā)抗菌藥物的基礎(chǔ)和前提。作為一種簡(jiǎn)單的模式宿主，線(xiàn)蟲(chóng)可被多種人類(lèi)病原菌感染和殺死。目前已利用線(xiàn)蟲(chóng)作為模式生物研究的病原體有革蘭陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌［9］、糞腸球菌［10-11］、李斯特菌［12］，革蘭陰性菌銅綠假單胞菌［13-14］、沙門(mén)菌［15］等。

耐藥銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa)是常見(jiàn)的院內(nèi)感染致病菌。通過(guò)制備耐藥銅綠假單胞菌感染秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)平板，周雨朦等［16］建立線(xiàn)蟲(chóng)-耐藥銅綠假單胞菌感染模型，并且在感染線(xiàn)蟲(chóng)救治實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，可以排除毒性高、體內(nèi)外相關(guān)性差的化合物，線(xiàn)蟲(chóng)感染模型適合用于篩選抑制耐藥菌生長(zhǎng)和繁殖的化合物。陳麗紅等［17］建立了銅綠假單胞菌-線(xiàn)蟲(chóng)感染模型，確立了最佳操作參數(shù)，并且研究了不同抗生素對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)存活時(shí)間的影響，得出了線(xiàn)蟲(chóng)感染程度可量化操作的結(jié)論。

2.2利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)感染模型研究細(xì)菌致病機(jī)制和線(xiàn)蟲(chóng)免疫機(jī)制早期研究中，Garsin等［10］采用線(xiàn)蟲(chóng)作為宿主模型來(lái)識(shí)別革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的毒力因子。作為對(duì)人類(lèi)有致病性的革蘭陽(yáng)性腸球菌，糞腸球菌(enterococcus faecalis)和屎腸球菌(enterococcus faecium)被用來(lái)做初步毒力鑒定。因?yàn)榧S腸球菌和屎腸球菌都可以殺死線(xiàn)蟲(chóng)的卵和幼蟲(chóng)，然而如鼠傷寒沙門(mén)氏菌等革蘭陽(yáng)性菌病原菌的致病性都沒(méi)有強(qiáng)到可防止線(xiàn)蟲(chóng)下一代的孕育。由于缺少對(duì)后代的干擾，糞腸球菌和屎腸球菌簡(jiǎn)化了線(xiàn)蟲(chóng)作為宿主的病原菌研究。對(duì)于成蟲(chóng)，糞腸球菌可以在線(xiàn)蟲(chóng)腸內(nèi)繁殖達(dá)更高的滴度，導(dǎo)致持續(xù)的感染，并最終導(dǎo)致線(xiàn)蟲(chóng)死亡。高滴度的屎腸球菌也可以在線(xiàn)蟲(chóng)的腸內(nèi)累積，但是卻不會(huì)影響成蟲(chóng)的壽命。他們采用了糞腸球菌感染線(xiàn)蟲(chóng)模型，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)糞腸球菌毒力相關(guān)因子:tsr和ScrB。

金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)，作為革蘭陽(yáng)性菌的代表，也同樣被用于建立秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的感染模型中。Sifri等［19］建立了金葡菌感染線(xiàn)蟲(chóng)的模型，他們將線(xiàn)蟲(chóng)放置在金葡菌環(huán)境中，幾天后線(xiàn)蟲(chóng)死于消化道中金葡菌的增殖。由此，他們推測(cè)金黃色葡萄球菌毒力因子，例如agr和sarA，是一些哺乳動(dòng)物發(fā)病的關(guān)鍵因素，并且一些缺失某些功能的線(xiàn)蟲(chóng)突變體會(huì)對(duì)金黃色葡萄球菌易感。Irazoqui等［14］則拓展了Sifri等［18］的工作，研究了銅綠假單胞桿菌和金黃色葡萄球菌分別感染線(xiàn)蟲(chóng)時(shí)不同的致病機(jī)制和宿主反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞桿菌緩慢侵占線(xiàn)蟲(chóng)腸道，產(chǎn)生與毒力因子相關(guān)的囊泡，并且在腸道細(xì)胞累積高電子密度生物被膜樣物質(zhì)，使腸道細(xì)胞變異。與此相反，金黃色葡萄球菌感染迅速，破壞微絨毛，溶解宿主細(xì)胞。線(xiàn)蟲(chóng)被金黃色葡萄球菌感染時(shí)，會(huì)產(chǎn)生解毒反應(yīng)，盡量延長(zhǎng)宿主的生存，這點(diǎn)和人類(lèi)被金葡菌感染時(shí)的反應(yīng)相似。有些細(xì)菌經(jīng)熱滅活后，就失去了對(duì)于線(xiàn)蟲(chóng)的致死性，但他們發(fā)現(xiàn)熱滅活的金葡菌可以感染線(xiàn)蟲(chóng)，機(jī)制是金黃色葡萄球菌通過(guò)分泌出的有溶血活性的熱抵抗毒力因子使線(xiàn)蟲(chóng)死亡。

McEwan等［19］發(fā)現(xiàn)了銅綠假單胞菌觸發(fā)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)腸道天然免疫力的分子機(jī)制。線(xiàn)蟲(chóng)缺少專(zhuān)門(mén)的免疫細(xì)胞，因此腸道上皮細(xì)胞(IECs)完全充當(dāng)了線(xiàn)蟲(chóng)抵御銅綠假單胞菌的主要防御系統(tǒng)，當(dāng)銅綠假單胞菌PA14積累在線(xiàn)蟲(chóng)腸臟處時(shí)，可以引發(fā)宿主的機(jī)體損傷或抗微生物相關(guān)基因的表達(dá)量增加。ToxA(外毒素A)是90%以上臨床銅綠假單胞菌所表達(dá)的一種細(xì)菌毒素，當(dāng)線(xiàn)蟲(chóng)感染銅綠假單胞菌后，ToxA可以抑制線(xiàn)蟲(chóng)體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，他們通過(guò)一些研究證據(jù)證實(shí)了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)可以通過(guò)檢測(cè)并且識(shí)別ToxA介導(dǎo)的翻譯抑制劑來(lái)識(shí)別ToxA毒素，這種識(shí)別能力可以激活蠕蟲(chóng)體內(nèi)部分依賴(lài)于免疫系統(tǒng)的潛在的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，而且可以激活諸如ZIP-2、PMK-1、MAPK、FSHR-1等抵抗銅綠假單胞菌感染的免疫能力。該研究闡釋了線(xiàn)蟲(chóng)可通過(guò)識(shí)別銅綠假單胞菌的ToxA激活一系列免疫系統(tǒng)基因的表達(dá)來(lái)抵御銅綠假單胞菌的感染。

近年來(lái)，線(xiàn)蟲(chóng)模型的發(fā)展推進(jìn)了我們對(duì)于一些感染類(lèi)疾病發(fā)病機(jī)制的理解，而對(duì)疾病本質(zhì)的深刻認(rèn)識(shí)自然會(huì)為感染類(lèi)疾病的治療提供啟示，同時(shí)也大大加速了新型抗生素的發(fā)現(xiàn)。Ewbank等［20］綜述了一些種族抗菌肽和蛋白質(zhì)，可作為候選新型抗生素。并且闡述了線(xiàn)蟲(chóng)感染系統(tǒng)提供新型抗生素大規(guī)模體內(nèi)篩選的可能性。這些發(fā)現(xiàn)為新型抗菌療法提供了廣闊前景。

2.3利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)感染模型研究新型抗菌藥物作用機(jī)制減弱細(xì)菌的毒力是抗菌藥物的研發(fā)的一個(gè)靶點(diǎn)，Ho等［21］通過(guò)感染秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌藥物雷洛昔芬可以強(qiáng)烈地抑制銅綠假單胞菌的毒力產(chǎn)生。使用該藥物對(duì)野生型銅綠假單胞菌作用，結(jié)果表明細(xì)菌產(chǎn)生的綠膿菌素水平明顯降低了。這些結(jié)果揭示了雷洛昔芬這種傳統(tǒng)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥的內(nèi)分泌藥物或許可以用于開(kāi)發(fā)出新型的療法來(lái)靶向治療銅綠假單胞菌的感染，這可能是細(xì)菌感染患者的一大福音。

近年關(guān)于銅綠假單胞菌中拮抗細(xì)菌群體感應(yīng)(quorum sensing，QS)系統(tǒng)的研究已成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。以抑制QS系統(tǒng)為靶標(biāo)的分子抑制物，可以用于開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物。Sarabhai等［22］首次報(bào)道利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型研究發(fā)現(xiàn)訶子果實(shí)中的鞣花酸衍生物具有拮抗QS系統(tǒng)，從而阻斷細(xì)菌細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的作用。其機(jī)制為，下調(diào)QS系統(tǒng)中兩個(gè)重要基因lasIR和rhIIR的表達(dá)，并同時(shí)減少了革蘭陰性菌的信號(hào)分子AHL的表達(dá)，最終導(dǎo)致銅綠假單胞茵PAO1野生型的毒力的減弱并且提高了其生物膜對(duì)妥布霉素的敏感。

2.4利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)感染模型篩選抗菌藥物的進(jìn)展隨著越來(lái)越多耐藥菌株出現(xiàn)，新型抗菌化合物的發(fā)現(xiàn)速度相對(duì)變慢，化合物庫(kù)中很多物質(zhì)毒性大、體內(nèi)代謝差，而這些問(wèn)題都可通過(guò)活體生物感染模型篩選來(lái)克服。線(xiàn)蟲(chóng)能夠提供相對(duì)完整的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，又可避免小鼠模型的高價(jià)、耗時(shí)的缺點(diǎn)，因此可大幅降低藥物篩選的成本，是用于大規(guī)模藥物篩選的理想系統(tǒng)，近年來(lái)越來(lái)越多地受到科學(xué)家們的青睞。

Moy等［23］首次建立糞腸球菌感染的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)體內(nèi)抗菌藥物篩選模型。他們采用瓊脂板培養(yǎng)線(xiàn)蟲(chóng)，在96孔板上進(jìn)行篩選操作，篩選了1 136種天然產(chǎn)物和6 000種合成化合物，發(fā)現(xiàn)16種化合物和9種提取物可延長(zhǎng)被糞腸球菌感染的線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。他們發(fā)現(xiàn)篩選出的天然化合物中至少有2種物質(zhì)體外抗糞腸桿菌效果很差但是體內(nèi)有效;有些化合物體內(nèi)有效抑菌濃度可比體外有效抑菌濃度低很多;16種化合物中15種顯示無(wú)毒，有1種化合物可造成線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)育延遲。

雖然他們利用線(xiàn)蟲(chóng)活體篩選抗菌化合物的試驗(yàn)方法具有很多先進(jìn)性，但是也有一些缺點(diǎn)，有很多重復(fù)性的人工操作，需要肉眼通過(guò)顯微鏡觀(guān)察判斷線(xiàn)蟲(chóng)是否死亡，會(huì)耗費(fèi)較多人力和時(shí)間。Moy等［24］隨后對(duì)方法進(jìn)行了改進(jìn)，建立了更加微型化和全自動(dòng)化的384孔板采集分析的高通量篩選系統(tǒng)。該系統(tǒng)主要由兩個(gè)設(shè)備組成:復(fù)雜對(duì)象分類(lèi)篩選系統(tǒng)COPAS(complex object parametric analyzer and sorter)Biosort和自動(dòng)圖像獲取處理系統(tǒng)。使用這個(gè)系統(tǒng)，他們篩選了共計(jì)37 000個(gè)化合物和天然提取物，發(fā)現(xiàn)了28種未被報(bào)道過(guò)的具有抗菌活性的化合物，其中有6種化合物在體外不影響病原菌的生長(zhǎng)，說(shuō)明它們可能阻止細(xì)菌毒力因子或是增強(qiáng)線(xiàn)蟲(chóng)免疫功能，這和臨床上使用的抗生素具有完全不同的機(jī)制。他們的篩選流程如下:(1)用糞腸球菌感染同步化處理過(guò)的無(wú)菌成年線(xiàn)蟲(chóng);(2)將液體培養(yǎng)基分配至384孔板中;(3)利用COPAS Biosort將每個(gè)孔放置15條感染過(guò)的線(xiàn)蟲(chóng);(4)在26.3℃相對(duì)濕度85%條件下孵化5 d;(5)為了避免細(xì)菌干擾染色，用BioTek ELx405微孔清洗器洗去培養(yǎng)液中的細(xì)菌;(6)每個(gè)孔都加入SYTOX黃進(jìn)行死細(xì)胞染色，只會(huì)染色死亡線(xiàn)蟲(chóng);(7)用MD Discovery-1自動(dòng)顯微鏡獲取圖像;(8)用CellProfiler系統(tǒng)分析計(jì)算線(xiàn)蟲(chóng)成活率。

Okoli等［25］建立了一個(gè)線(xiàn)蟲(chóng)–白色念珠菌感染模型的高通量篩選抗真菌藥物系統(tǒng)。該系統(tǒng)可自動(dòng)將白色念珠菌感染線(xiàn)蟲(chóng)，并精確將線(xiàn)蟲(chóng)分配到384孔板的孔中，省去了兩個(gè)相對(duì)耗費(fèi)人工的步驟。他們利用這個(gè)系統(tǒng)篩選了1 948種生物活性化合物和通過(guò)多樣性合成的1 280種小分子化合物，發(fā)現(xiàn)了19種化合物具有抗真菌活性。其中7種是臨床已使用于抗真菌的藥物，12種未被用作抗真菌藥物，這12種新化合物中有3種是免疫抑制劑。

楊再昌等［26］采用銅綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌分別感染的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型，篩選了43種中藥的體內(nèi)抗菌療效，發(fā)現(xiàn)8種中草藥提取物在濃度為1 600 mg·L-1時(shí)均無(wú)體外抗菌活性，但是較低濃度(100～800 mg·L-1)時(shí)對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)產(chǎn)生會(huì)體內(nèi)抗菌作用。在抗生素遭遇限制使用的情況下，使用中草藥來(lái)治療感染性疾病或?qū)⒊蔀橹髁鳌?/p>

本課題組已經(jīng)開(kāi)始基于微流控芯片的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)藥物篩選研究［27-28］，開(kāi)發(fā)了一種新穎的微流控芯片裝置用于抗菌藥物篩選。采用常見(jiàn)的致病菌——金黃色葡萄球菌，作為病原菌去感染線(xiàn)蟲(chóng)。致力于建立一種在線(xiàn)的全液體感染方法，得以在芯片上完成整個(gè)感染實(shí)驗(yàn)。本方法相比傳統(tǒng)的感染方法，其明顯的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在:液體的感染方法可以極大地簡(jiǎn)化線(xiàn)蟲(chóng)在不同培養(yǎng)板上反復(fù)接種、清洗和轉(zhuǎn)移等實(shí)驗(yàn)程序，大大提高了實(shí)驗(yàn)的效率［29］。

以上的研究表明，利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)感染模型篩選抗感染藥物有體外藥物篩選所不具備的優(yōu)勢(shì):(1)可以發(fā)現(xiàn)體外沒(méi)有抗菌活性但是有體內(nèi)活性的化合物，包括先導(dǎo)化合物，作用于致病菌毒力因子或者增強(qiáng)宿主免疫力的化合物;(2)由于判斷化合物是否有效是以線(xiàn)蟲(chóng)是否死亡為標(biāo)準(zhǔn)，所以減少了大規(guī)模化合物篩選時(shí)篩選出有毒化合物或者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不佳導(dǎo)致的無(wú)效的化合物;(3)可以發(fā)現(xiàn)一些機(jī)制新穎、輔助抗感染的化合物。

3 總結(jié)和展望

當(dāng)前細(xì)菌耐藥性的迅速上升和新抗菌藥的不斷減少形成了鮮明對(duì)比，新型抗菌藥物研發(fā)進(jìn)入了瓶頸階段，開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物已成為當(dāng)前醫(yī)藥界一個(gè)十分緊迫的任務(wù)。世界衛(wèi)生組織也呼吁各國(guó)政府和研究人員加大資金投入，加強(qiáng)能替代現(xiàn)有抗生素的新藥開(kāi)發(fā)。傳統(tǒng)的動(dòng)物模型，由于其存在時(shí)間長(zhǎng)、操作繁瑣及費(fèi)用高等缺點(diǎn)，在如今新抗菌藥物研發(fā)壓力下并不能很好的適應(yīng)整個(gè)研發(fā)環(huán)境的節(jié)奏。秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型為篩選抗菌藥物提供了更好的平臺(tái)，為促進(jìn)新抗菌藥的探索提供了一個(gè)更方便的工具。盡管線(xiàn)蟲(chóng)與人類(lèi)基因具有高度保守性，作為模型動(dòng)物在抗菌藥物的體內(nèi)研究中表現(xiàn)出強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，但畢竟線(xiàn)蟲(chóng)和人類(lèi)在生理、病理等方面差異較大，線(xiàn)蟲(chóng)不具備完整的循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、獲得性免疫系統(tǒng)，所以它不能完全代替其他哺乳動(dòng)物模型進(jìn)行藥物研究。由于線(xiàn)蟲(chóng)無(wú)法在37℃下生存，所以限制了可研究的病原菌范圍。此外，線(xiàn)蟲(chóng)具有強(qiáng)大的解毒系統(tǒng)，這依賴(lài)其細(xì)胞色素P450基因，這也限制了一些調(diào)節(jié)宿主防御的一些化合物的發(fā)現(xiàn)。目前秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型在抗感染藥物篩選方面只能局限于初篩，新藥的發(fā)現(xiàn)還需要后續(xù)的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。我們應(yīng)當(dāng)正確認(rèn)識(shí)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)在研究抗感染藥物方面的優(yōu)勢(shì)和不足，進(jìn)行周密的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，確證線(xiàn)蟲(chóng)病理模型與人類(lèi)病理某一方面的一致性，才能充分發(fā)揮線(xiàn)蟲(chóng)模型這個(gè)體內(nèi)抗感染藥研究和體外抗感染研究這座橋梁的價(jià)值。

秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)作為優(yōu)秀的模型動(dòng)物除了用于抗菌藥物的體內(nèi)研究，還被廣泛應(yīng)用于人類(lèi)疾病模型的復(fù)制與干預(yù)、藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)、基因組學(xué)、毒理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、遺傳與發(fā)育生物學(xué)、環(huán)境生物學(xué)等領(lǐng)域?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著人們對(duì)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)認(rèn)識(shí)的不斷加深，這種小型的模型動(dòng)物將在藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮出更大的作用，為新藥的發(fā)現(xiàn)增加新的途徑。

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