王勝蘭，戴 毅，劉曉麗，張文生

(1.北京師范大學(xué)地表過程與資源生態(tài)國家重點實驗室，北京 100875;2.兵庫醫(yī)療大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系，神戶兵庫 6508530，日本)

頭痛，特別是偏頭痛，是臨床最常見的疼痛癥狀之一?；谘芎蜕窠?jīng)功能紊亂的研究推動了偏頭痛病因病機學(xué)的發(fā)展，但是偏頭痛的發(fā)病原因和病理機制仍有諸多問題亟待解決。近年來，TRP家族蛋白在腦膜末梢化學(xué)感受神經(jīng)纖維中的重要性越來越受到人們的重視。這類非選擇性陽離子通道蛋白主要表達在末梢傷害性感受器上，可以被多種外源性及內(nèi)源性化學(xué)刺激物激活，同時還表現(xiàn)出對溫度和炎性物質(zhì)敏感，在體內(nèi)參與組織器官對傷害性刺激的調(diào)節(jié)。本文對TRP家族蛋白在腦膜神經(jīng)的分布及在偏頭痛中的作用進行總結(jié)。

1 TRPV1和TRPA1通道在顱內(nèi)腦膜神經(jīng)血管系統(tǒng)的分布與表達特點

1.1TRPV1TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)是第1個被認為與疼痛相關(guān)的TRP家族蛋白。它是一種配體門控的非選擇性陽離子通道，并對鈣離子具有高通透性［1］。TRPV1主要分布在脊髓背根神經(jīng)節(jié)及三叉神經(jīng)節(jié)的小神經(jīng)元上，參與感受溫度、化學(xué)刺激引起的疼痛。辣椒素、熱刺激(＞43℃)、酸、某些脂質(zhì)體，均可以激活TRPV1通道。炎癥時炎癥部位釋放的多種炎性因子也可以直接或間接作用于TRPV1通道。

硬腦膜是顱內(nèi)重要的疼痛感受部位。三叉神經(jīng)密集分布在硬腦膜基質(zhì)及血管區(qū)域［2-4］。電生理研究發(fā)現(xiàn)硬腦膜區(qū)域的感覺神經(jīng)纖維均顯示傷害性神經(jīng)纖維的特性，對傷害性的機械及化學(xué)刺激敏感［5］。對辣椒素敏感是傷害性感受器的一個基本特征［1］。研究顯示不僅大量TRPV1免疫陽性的三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元支配腦膜［6］，而且大鼠腦膜存在無髓的辣椒素敏感性傳入纖維［7-8］，TRPV1免疫陽性的周圍血管和基質(zhì)的神經(jīng)纖維高密度分布在腦膜［9］。而這些硬腦膜神經(jīng)都釋放經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)，例如去甲腎上腺素、P物質(zhì)(substance P，SP)、神經(jīng)激肽和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)［10-12］。

研究還發(fā)現(xiàn)分布在腦膜的一部分TRPV1免疫陽性神經(jīng)纖維與蛋白酶激活受體2(proteinase-activated receptor 2，PAR2)共表達［9，13］。TRPV1可能是腦膜肥大細胞釋放的類胰蛋白酶激活PAR2而產(chǎn)生疼痛過程中的重要環(huán)節(jié)。

盡管多數(shù)頭痛機制的研究著眼于末梢TRPV1表達的肽能神經(jīng)元參與的神經(jīng)炎癥，但是也不能忽略很大一部分TRPV1陽性細胞屬于非肽能神經(jīng)元［14-15］。非肽能疼痛纖維在頭痛的病理機制中具有的重要性還沒有得到很好的闡釋。這些非肽能TRPV1神經(jīng)可能并不參與局部的神經(jīng)血管反應(yīng)，而是以傳入通路的方式傳遞疼痛信號。盡管目前的實驗提示TRPV1表達的肽能神經(jīng)元和非肽能神經(jīng)元在功能上不盡相同［16-17］，但是這些TRPV1非肽能神經(jīng)元是否參與硬腦膜對疼痛信息的處理還有待深入研究。

1.2TRPA1TRP家族中的另外一個成員——TRPA1(transient receptor potential ankyrin 1)，也在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中有表達［18］。TRPA1可以被多種有害化學(xué)物質(zhì)激活，包括環(huán)境中的刺激性物質(zhì)，例如丙烯荃、甲醛、以及從植物中提取的化學(xué)成份，如桂枝醛和芥末油;同時，TRPA1受體可以受到冷刺激的影響而興奮。眾所周知，很多頭痛發(fā)作是由于患者暴露于環(huán)境中的刺激性物質(zhì)及溫度變化所導(dǎo)致的。因此越來越多的研究也開始關(guān)注TRPA1在三叉腦膜傳入神經(jīng)中所起的作用［19-20］。免疫組織化學(xué)和原位雜交的研究顯示36%三叉神經(jīng)節(jié)細胞表達TRPA1。TRPA1主要表達在小神經(jīng)元上并與 TRPV1共表達［18，21］。而且絕大多數(shù) TRPA1(97%)同時也表達 CGRP和 SP［18，21］。雙重免疫染色顯示大鼠感覺神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)80%TRPA1免疫陽性細胞同時也表達PAR2［22］。這些高比例的共表達為研究TRPA1和相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)在功能上的相互聯(lián)系提供了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。

2 TRPV1和TRPA1通道參與調(diào)節(jié)偏頭痛

頭痛的發(fā)作和持續(xù)可能受一個復(fù)雜且相互作用的系統(tǒng)調(diào)控，這一調(diào)控系統(tǒng)可能包括位于外周及中樞的三叉神經(jīng)血管的初級感覺神經(jīng)元、腦膜血管床和硬腦膜肥大細胞。其中三叉神經(jīng)的外周及中樞痛覺通路被認為是偏頭痛患者產(chǎn)生顱內(nèi)痛覺和血流改變的主要原因。這些支配血管的感覺神經(jīng)含有大量血管活性物質(zhì)，如SP和CGRP。CGRP是一種強烈的血管舒張物質(zhì)，被認為在偏頭痛的病理機制中起重要作用［23-25］。

在偏頭痛的發(fā)病機制中，某些致炎因子可以直接或間接興奮TRPV1和TRPA1離子通道。被激活的傷害性感受器神經(jīng)纖維將傷害性沖動傳遞到中樞而產(chǎn)生疼痛感覺。化學(xué)敏感的傳入纖維，可以通過炎性因子(緩激肽、前列腺素、內(nèi)源性香草醛類、低pH值、炎癥時的分泌物)興奮TRPV1，從而使CGRP調(diào)節(jié)的局部硬腦膜血流加快，中樞的三叉神經(jīng)核二級神經(jīng)元的興奮性明顯上升［26］。同樣，外界環(huán)境刺激TRPA1受體興奮后也增加了硬腦膜CGRP的釋放從而導(dǎo)致頭痛的發(fā)作［19-20］。硬腦膜化學(xué)敏感傳入纖維可以引起血管活性物質(zhì)速激肽、SP和神經(jīng)激肽A的釋放，而這些物質(zhì)可以導(dǎo)致血管通透性增加。速激肽和CGRP還能影響硬腦膜肥大細胞，從而導(dǎo)致肥大細胞釋放類胰蛋白酶等水解酶［27］。而這些物質(zhì)又可以激活硬腦膜的化學(xué)感受器導(dǎo)致進一步的神經(jīng)肽釋放。

分布在硬腦膜血管的化學(xué)敏感傳入纖維中有一部分表達PAR2受體［9］。肥大細胞被硬腦膜傳入纖維接受的電化學(xué)刺激激活，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)性炎癥反應(yīng)。位于硬腦膜化學(xué)敏感傳入纖維上的PAR2被肥大細胞釋放的類胰蛋白酶水解而激活。PAR2激活后可以明顯提高TRPV1的敏感性，增強其活性，從而加重頭痛的發(fā)作［9］。

因此，對TRPV1的研究發(fā)現(xiàn)，動物給予辣椒素前處理脫敏感后，可以明顯減少CGRP的釋放，從而明顯減弱甚至完全阻斷腦膜神經(jīng)性血管舒張。作為TRPV1的激動劑，雖然辣椒素在大鼠偏頭痛模型局部給藥后，同樣也增加腦膜血流，但是偏頭痛中血管擴張現(xiàn)象也可以被辣椒素前處理脫敏或被TRPV1的抑制劑消除。這些研究揭示了腦膜神經(jīng)性血管擴張可以被辣椒素敏感的(TRPV1免疫陽性)化學(xué)敏感神經(jīng)纖維調(diào)節(jié)。

顱外組織接受到疼痛刺激興奮顱內(nèi)神經(jīng)側(cè)支，在腦膜部位釋放血管活性神經(jīng)肽。研究顯示吸入有害物質(zhì)可以刺激顱外三叉神經(jīng)支配的鼻黏膜從而通過側(cè)支影響腦膜血管［19-20］。辣椒素，芥末油和丙烯醛可以激活鼻黏膜上的TRPV1和TRPA1受體，將傷害性信號通過三叉神經(jīng)支配的鼻黏膜傳入纖維側(cè)支直接投射到腦膜血管，導(dǎo)致腦膜血管舒張，誘發(fā)偏頭痛。

目前，TRP受體拮抗劑治療偏頭痛的研究并不多，尤其缺乏臨床療效的報道;而對TRP下游信號分子-CGRP的研究則較充分，某些CGRP的拮抗劑治療效果尤其臨床療效已得到證明。但是受藥物有效性及副作用的影響，CGRP拮抗劑的開發(fā)和應(yīng)用仍受限制［28］。而以TRPV1和TRPA1為靶點治療偏頭痛藥物的研究和開發(fā)利用則有可能為偏頭痛的治療開辟新的方向。

3 其他TRP家族蛋白與偏頭痛

3.1TRPM8與偏頭痛TRPM8(transient receptor potential melastatin 8)是一類對冷刺激和薄荷醇敏感的離子通道。它也在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中高表達。最近的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病患的TRPM8基因會出現(xiàn)變異，并且僅限女性［29］。而在小鼠三叉神經(jīng)節(jié)細胞中，TRPM8可能主要是參與面部感覺的調(diào)節(jié)，在腦膜周圍分布的神經(jīng)中沒有表達［30］。因此TRPM8在對偏頭痛的調(diào)節(jié)中顯示種屬差異性，在小鼠可能不參與或者不直接參與偏頭痛的調(diào)節(jié)。

3.2TRPV4與偏頭痛Wei等［31］的研究發(fā)現(xiàn)了另一個TRP家族蛋白TRPV4(transient receptor potential vanilloid 4)也可能參與偏頭痛的發(fā)病。研究者發(fā)現(xiàn)，支配硬腦膜的神經(jīng)元存在TRPV4蛋白的表達，并且可以被其激動劑興奮。進一步研究顯示激活硬腦膜TRPV4通道可以使大鼠產(chǎn)生痛反應(yīng)，而這一反應(yīng)能夠明顯被TRPV4的拮抗劑抑制。

4 結(jié)語

TRP家族蛋白作為感覺神經(jīng)元上感受外界刺激的一類重要的離子通道，已經(jīng)受到研究者越來越多的重視。對它們在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的表達及功能的研究為頭痛特別是偏頭痛的發(fā)病機制提供了重要的理論支持。有關(guān)TRP家族蛋白的進一步深入研究勢必將有助于我們揭開頭痛的神秘面紗。

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