王偉鵬，黃 佳，湯 薩，袁 果，3，陳莉莎，3，侯志超，劉亞麗，3，劉 靜，王立東，3＊

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052；2.磁縣醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 磁縣 056500；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

食管癌死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中居第四位［1］。臨床上就診的食管癌患者90%以上是中晚期患者。5a生存率極差［2］。中晚期食管癌腫瘤大體類型主要有髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型和縮窄型四種類型［3］。我們通過(guò)比較中晚期食管癌四種大體類型的生物學(xué)特征，探討食管癌大體類型對(duì)患者生存期的影響，加深對(duì)食管癌關(guān)鍵預(yù)后影響因素的了解。

1 材料與方法

1.1 流行病學(xué)調(diào)查及臨床信息復(fù)核

在河南省食管癌高、低發(fā)區(qū)對(duì)食管癌患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容主要包括姓名、性別、出生年月、家庭地址、家族史、聯(lián)系電話、確診時(shí)間及治療醫(yī)院，登記在冊(cè)。根據(jù)患者提供的治療信息（手術(shù)時(shí)間、治療醫(yī)院）到相應(yīng)醫(yī)院復(fù)核每位患者的臨床信息（臨床基本信息，術(shù)前術(shù)后病理診斷等）。

1.2 研究人群

10414例有病理診斷和腫瘤大體類型記錄中晚期食管癌患者（90%以上的患者均抽取空腹靜脈血樣）來(lái)自食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室生物樣品資料庫(kù)。確診時(shí)間在1973年至2012年間，其中高發(fā)區(qū)患者6360例，低發(fā)區(qū)4054例，高低發(fā)區(qū)患者比例為1.6∶1。髓質(zhì)型4202例，蕈傘型778例，潰瘍型4801例，縮窄型633例.男性6646例，女性3768例，男女比例為1.8∶1，平均診斷年齡為（59.7±8.5）歲。其中男性為（59.5±8.5）歲，女性為（60.2±8.4）歲。

1.3 人群隨訪

采用入戶或電話問(wèn)卷調(diào)查，對(duì)上述患者進(jìn)行生存隨訪，末次隨訪時(shí)間為2013年3月。成功隨訪9672例，成功率為92.9%。成功隨訪的患者中，非食管癌死亡的患者共30人，其中3人死于腸梗阻，3人死于意外事故，16人死于心腦血管疾病，8人死于自殺。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，高、低發(fā)區(qū)食管癌患者不同性別、年齡和病理特征腫瘤大體類型的構(gòu)成比采用卡方檢驗(yàn)；生存時(shí)間按年計(jì)算，Kaplan－Meier法和Log－rank分析單因素條件下患者生存狀況，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型篩選影響生存期的獨(dú)立因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 中晚期食管癌腫瘤大體類型的生物學(xué)特征

高、低發(fā)區(qū)中晚期食管癌四種大體類型（髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型、縮窄型）構(gòu)成比明顯不同（χ2＝133.5，P＝9.44E－29），高發(fā)區(qū)髓質(zhì)型、蕈傘型和潰瘍型所占比例高于低發(fā)區(qū)，但縮窄型低于低發(fā)區(qū)。不同性別間4種大體類型的構(gòu)成比也不同（χ2＝35.5，P＝9.59E－8）。青年（≤50）和中老年（＞50）患者四種大體類型的構(gòu)成比也不同（χ2＝8.2，P＝0.04），蕈傘型在青年組所占比例高于其他三型（13.4%／16.7%／14.0%／11.8%）。上段、中段和下段腫瘤四種大體類型的構(gòu)成比也不同（χ2＝26.3，P＝1.95E－4），上段髓質(zhì)型所占比例高于其他三型，中段縮窄型所占比例高于其他三型，下段蕈傘型所占比例高于其他三型。四種大體類型高中低分化程度的構(gòu)成比明顯不同（χ2＝97.8，P＝1.31E－17）。蕈傘型高分化所占比例高于其他三型，髓質(zhì)型中分化所占比例高于其他三型，縮窄型低分化所占比例高于其他三型。四種大體類型在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上無(wú)差別（χ2＝3.5，P＝0.3），但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度上有差別（χ2＝19.5，P＝0.003），蕈傘型陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)兩個(gè)以上的患者少于其他三型。四種大體類型的腫瘤浸潤(rùn)程度明顯不同（χ2＝239.8，P＝6.29E－49），蕈傘型T2級(jí)患者所占比例明顯高于其他三型，縮窄型T3級(jí)患者所占比例明顯高于其他三型。見(jiàn)表1。

表1 食管癌患者臨床特征與中晚期腫瘤大體類型的關(guān)系

表2 影響食管癌患者生存期的單因素分析

續(xù)表2

表3 食管癌患者生存期的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型檢驗(yàn)

2.2 高、低發(fā)區(qū)患者性別、年齡、腫瘤大體類型等病理特征對(duì)食管癌患者生存期的影響

高發(fā)區(qū)食管癌患者生存期明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)患者（χ2＝94.6，P＝2.34E－22）。女性患者生存期明顯優(yōu)于男性患者（χ2＝50.9，P＝9.80E－13）。青年患者（≤50）明顯優(yōu)于中老年患者（＞50）（χ2＝64.2，P＝1.11E－15）。

四種大體類型的腫瘤患者生存期明顯不同（χ2＝43.5，P＝1.11E－15），兩兩比較，蕈傘型患者生存期明顯優(yōu)于其他三型（P＜0.05），髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者生存期無(wú)差異（P＞0.05）。

上段、中段和下段食管癌患者生存期依次明顯延長(zhǎng)（χ2＝6.1，P＝0.047），下段患者生存期優(yōu)于上段患者（χ2＝2.1，P＝0.014），下段患者與中段患者生存期無(wú)差異（χ2＝2.1，P＝0.146），中段患者與上段患者生存期也無(wú)差異（χ2＝3.0，P＝0.086）。隨著分化程度的降低患者生存期明顯降低（χ2＝144.2，P＝1.90E－9）。淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移患者生存期明顯差于轉(zhuǎn)移陰性患者（χ2＝323.7，P＝2.3E－72）。隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的增多患者，生存期明顯降低（χ2＝68.8，P＝1.2E－15）。隨著浸潤(rùn)程度的加深，患者生存期也明顯降低（χ2＝120.9，P＝4.1E－28）。

COX 多因素生存分析顯示，高、低發(fā)區(qū)患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者生存期的獨(dú)立因素，而食管癌腫瘤大體類型不是影響食管癌患者生存期的獨(dú)立因素。

3 討論

中晚期食管癌大體類型對(duì)患者生存期影響的研究還鮮見(jiàn)報(bào)道。我們研究發(fā)現(xiàn)，中晚期食管癌腫瘤大體類型以蕈傘型患者生存期最優(yōu)，髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者生存期無(wú)差異。生物學(xué)特征比較發(fā)現(xiàn)，蕈傘型高分化所占比例高于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移率在四種類型間無(wú)差異，但淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移程度上，蕈傘型兩個(gè)以上陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者少于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。有研究［4］髓質(zhì)型患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其他類型，可能與研究人群和樣本含量的差異有關(guān)。蕈傘型深層浸潤(rùn)（T3＋T4）的患者所占比例明顯底于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。以上結(jié)果提示，蕈傘型食管癌可能具有某種抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的能力。有研究［5］發(fā)現(xiàn)，蕈傘型食管癌局部的巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯高于其他類型。巨噬細(xì)胞在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有重要作用，CD68＋巨噬細(xì)胞在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移食管癌患者中的表達(dá)明顯升高［6］。在一定程度上說(shuō)明蕈傘型患者生存期優(yōu)于其他3型的原因。

中晚期食管癌大體類型在高、低發(fā)區(qū)、不同性別、青年和中老年患者中構(gòu)成比不同。提示環(huán)境和年齡等差異對(duì)食管癌大體類型會(huì)有一定影響。潰瘍型患者在四種大體類型中比例最高，與其他調(diào)研結(jié)果一致［3，7］。既往數(shù)據(jù)表明，中晚期食管癌大體類型以髓質(zhì)型最多（＞50%），可能與調(diào)查的樣本量不同、或環(huán)境差異有關(guān)。

另外，對(duì)食管癌患者生存期影響因素分析發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)、性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、浸潤(rùn)程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者生存期的獨(dú)立因素，腫瘤大體類型并不是影響患者生存期的獨(dú)立因素。國(guó)外研究［8］同樣發(fā)現(xiàn)，女性患者生存期明顯優(yōu)于男性患者，提示性激素水平可能是造成這一差異的主要原因。此外，陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，患者生存期越差，其他研究同樣證實(shí)這一結(jié)果［9－10］。食管癌新版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)將陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分為3組：1～2個(gè)、3～6個(gè)、7個(gè)以上，作為評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)之一確有必要。

綜上所述，中晚期食管癌腫瘤大體類型并不是影響患者生存期的獨(dú)立因素，但在生物學(xué)特征上有明顯差異。蕈傘型高分化癌的比例高于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者，而在陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)兩個(gè)以上和T3＋T4級(jí)患者所占比例低于以上三型，生存期最優(yōu)。

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