楊洪波,王荻,盧彤巖

(1.中國水產(chǎn)科學研究院黑龍江水產(chǎn)研究所,黑龍江哈爾濱150070;2.上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院,上海201306)

甲砜霉素在松浦鏡鯉體內(nèi)的藥物代謝動力學研究

楊洪波1、2,王荻1,盧彤巖1

(1.中國水產(chǎn)科學研究院黑龍江水產(chǎn)研究所,黑龍江哈爾濱150070;2.上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院,上海201306)

采用液相色譜與質(zhì)譜連用技術(shù) (LC-MS),研究了以30 mg/kg(體質(zhì)量)的藥量在單次口灌給藥條件下,甲砜霉素在松浦鏡鯉Cynipus carpio L.體內(nèi)的藥物代謝動力學。試驗水溫為 (20±0.2)℃,試驗鯉(1+齡) 體質(zhì)量為 (84.84±17.45)g。在給藥后 0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、4.00、6.00、8.00、12.00、24.00、36.00、48.00、72.00 h采集鯉的肌肉、血漿、肝胰臟和腎臟,測定各組織中甲砜霉素的濃度,用藥動學3P97軟件進行數(shù)據(jù)分析和處理。結(jié)果表明,甲砜霉素在鯉體內(nèi)吸收分布迅速,符合一級吸收二室開放模型,但消除緩慢。甲砜霉素在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中的主要藥代動力學參數(shù)如下:消除半衰期 (T1/2β) 分別為 77.292、24.625、79.966、25.600 h;分布半衰期 (T1/2α) 分別為7.317、0.454、7.409、1.376 h;藥時曲線下總面積(AUC)分別為 782.641 μg/(mL·h)、544.756 μg/(g·h)、3 616.060 μg/(g·h)和158.634 μg/(g·h)。鑒于甲砜霉素在鯉血漿和腎臟中的消除半衰期長,消除緩慢,建議使用該類藥物時應相對延長給藥間隔時間。

鯉;甲砜霉素;藥物代謝動力學

甲砜霉素 (Thiamphenicol,簡稱TAP)目前主要以人工方法合成,是一種有效的廣譜抗菌藥。其結(jié)構(gòu)與氯霉素非常相似,將氯霉素分子中的對位硝基用甲磺?；〈纯芍瞥蒚AP,TAP的抗菌和應用范圍與氯霉素基本相同,但毒性有所降低[1]。氯霉素在水產(chǎn)品中的殘留對生物體的健康構(gòu)成了巨大的威脅[2],且水產(chǎn)動物體內(nèi)殘留的該類藥物隨食物鏈能進入人體,誘導人類致病菌對該藥產(chǎn)生耐藥性,不利于該藥對人類疾病的治療。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中,氯霉素類藥物還會以原型或代謝物形式經(jīng)糞便等排泄物污染生態(tài)環(huán)境,威脅公共衛(wèi)生安全[3]。因此,TAP作為氯霉素的替代藥物,在水產(chǎn)疾病防控及治療方面已得到廣泛應用[4]。但目前關(guān)于TAP在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學研究較少,國外僅見對鯛[5]和鱸[6]有關(guān)方面的研究報道,而國內(nèi)僅見對凡納濱對蝦[7]有關(guān)方面的研究報道。

松浦鏡鯉Cynipus carpio L.是中國水產(chǎn)科學院黑龍江水產(chǎn)研究所在德國鏡鯉選育系F4代基礎(chǔ)上培育的新品種,具有背部高而厚、體表基本無鱗、體型好、抗寒力強、生長快、繁殖力高等特點[8]。

液相色譜與質(zhì)譜連用技術(shù) (LC-MS)是分析生物樣品中痕量物質(zhì)的重要方法之一,具有液相色譜和質(zhì)譜兩種技術(shù)的優(yōu)點,具有高靈敏度和專一性,并且能大大縮短分析時間[9-12]。本研究中,作者采用LC-MS技術(shù),研究了在單次口灌給藥條件下,甲砜霉素在松浦鏡鯉體內(nèi)的藥物代謝動力學規(guī)律,旨在為甲砜霉素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的合理用藥提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

松浦鏡鯉 (1+齡)體質(zhì)量為 (84.84±17.45) g,由黑龍江省呼蘭冷水性魚類試驗站提供。

TAP標準品 (批號01103)含量98.5%,德國DR.Ehrenstorfer產(chǎn)品;TAP原粉 (批號 P-047-WS11062101)含量98.9%,購自浙江海翔藥業(yè)股份有限公司;乙酸乙酯、正己烷和甲醇均為色譜純試劑,Merck KGaA公司產(chǎn)品;其他試劑均為分析純。

液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀為ACQuity,美國Waters公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 試驗條件及養(yǎng)殖管理 試驗魚暫養(yǎng)7 d后,選擇規(guī)格相近、體質(zhì)健康的魚進行試驗,給藥前停飼24 h,給藥后4 h投餌[13]。試驗期間水溫保持在 (20±0.2)℃。試驗在方形自動循環(huán)水魚缸中進行,試驗期間持續(xù)給氧。

1.2.2 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用及分析條件

1)色譜條件。Discovery C18色譜柱 [5 μm, 150 mm×2.1 mm(內(nèi)徑)],流動相為甲醇+水[φ(甲醇)∶φ(水)=40∶60],流速為 0.30 mL/min,柱溫為40℃,進樣量為20 μL[14]。

2)質(zhì)譜條件。電噴霧離子源,負離子掃描,多反應監(jiān)測 (MRM),電噴霧電壓為-1 750 V;霧化氣、氣簾氣、輔助加熱氣、碰撞氣均為高純度氮氣及其他合適氣體,使用前應調(diào)節(jié)各氣體流量以保證質(zhì)譜靈敏度達到檢測要求;輔助氣溫為500℃,定性離子對質(zhì)荷比 (m/z) 為 354.0/290.0和354.0/185.0,定量離子對 m/z為 354.0/185.0,采集時間為200 ms,去簇電壓為-55 V,碰撞能量為-18 V和-27 V[14]。

1.2.3 給藥方式及樣品采集 試驗用鯉84尾,隨機分成14組,每組6尾。以30 mg/kg(體質(zhì)量)的藥量給鯉單次口灌TAP,口灌時將軟管插入魚胃部,注意插入的深度,防止將胃部捅破[15]。分別于給藥后0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、4.00、 6.00、 8.00、 12.00、 24.00、 36.00、48.00、72.00 h采集鯉的血液,先將注射器用0.3%的肝素鈉潤洗,然后從試驗魚尾靜 (動)脈采血,將血液以4 000 r/min離心10 min,分離血漿。采血后將魚處死,取腎臟、肝胰臟和肌肉樣品。采集的所有樣品全部放入超低溫冰箱 (-80℃)中冷凍保存。

1.2.4 樣品的處理 用移液管準確量取200 μL待測血漿樣品,置于50 mL聚丙烯離心管中,加入10 mL堿化乙酸乙酯[φ(乙酸乙酯)∶φ(氨水)= 97∶3,下同],漩渦振蕩30 s,以4 000 r/min離心5 min,上清轉(zhuǎn)移至雞心瓶中。在原管中再加入10 mL堿化乙酸乙酯,用玻璃棒攪動殘渣,于漩渦振蕩器上渦旋提取30 s,以4 000 r/min離心5 min,上清合并至雞心瓶中,在45℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。雞心瓶殘渣用2 mL體積分數(shù)為10%的甲醇溶液溶解,再加入2 mL正己烷旋渦混合30 s,以4 000 r/min離心5 min,移取1 mL下層溶液于15 mL聚丙烯離心管中,用體積分數(shù)為10%的甲醇溶液稀釋至10倍體積,經(jīng)0.22 μm有機相濾膜過濾,供液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定。

分別稱取1 g(精確至0.01 g)待測的肝胰臟、腎臟和肌肉樣品,置于50 mL聚丙烯離心管中,加入10 mL堿化乙酸乙酯,勻質(zhì)提取30 s,其余處理同上。

1.2.5 標準曲線的制備 用流動相將TAP標準品配制成0、2、5、10、20、50、100、200 ng/mL的標準液,經(jīng)0.22 μm有機相濾膜過濾,對進樣瓶中的過濾液進行LC-MS測定。以TAP濃度為橫坐標,峰面積為縱坐標繪制標準曲線,求得回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.6 相對回收率和精密度 取鯉的空白血漿200 μL,肝胰臟、腎臟和肌肉各1 g,向樣品中分別加入濃度為5 μg/mL的TAP標準液,至終濃度達到10、20、50、100、200、500 ng/mL,混勻靜置,使藥物充分滲入組織中。按照試驗樣品處理方法處理后,用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定鯉各空白組織中的藥物濃度。按照樣品處理方法處理后測定各組織中的藥物濃度,并按下式計算:

在1 d內(nèi)分別重復測定上述6個濃度梯度的同一樣品3次,在1周內(nèi)重復測定3次,計算樣品在不同濃度梯度下的相對標準偏差,再計算出日內(nèi)和日間精密度。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用藥代動力學3P97軟件對試驗數(shù)據(jù)進行處理和模型擬合,計算藥物代謝動力學方程和主要藥物代謝動力學參數(shù),并確認ATP在鯉體內(nèi)的藥物代謝動力學模型。

2 結(jié)果

2.1 色譜行為

TAP標準曲線回歸方程為 y=61.7879x+ 405.833(r=0.9988),呈線性關(guān)系。在優(yōu)化的色譜條件下,以m/z 354.0作為母離子,選取峰度最強的m/z 185.0和m/z 290.0作為TAP的監(jiān)測離子,測得TAP保留時間約為2.64 min,在保留時間內(nèi)沒有干擾峰出現(xiàn),并且色譜峰峰形較佳,均為基線分離峰。

2.2 相對回收率和精密度

本試驗條件下,鯉血漿、腎臟、肝胰臟和肌肉的相 對 回 收 率 分 別 為 89.21% ～98.18%、84.53%～96.34%、96.54% ～97.86%和97.68%～99.19%。鯉各組 織的 回收 率為 84.53% ～99.19%,日內(nèi)精密度為1.188%±0.354%,日間精密度為3.522%±0.479%,可滿足試驗要求。

2.3 TAP在鯉體內(nèi)的藥代動學參數(shù)和藥時曲線

使用藥動學3P97軟件進行數(shù)據(jù)擬合,結(jié)果顯示:TAP在鯉體內(nèi)的藥動學模型符合一級吸收二室開放模型,各組織的藥物代謝動力學方程分別為

血漿C=43.436e-0.095(t-0.234)+ 3.068e-0.009(t-0.234)-46.504e-2.580(t-0.234);

肝胰臟C=84.318e-1.525(t-0.143)+ 15.039e-0.028(t-0.143)-109.357e-2.218(t-0.143);

腎臟C=111.957e-0.094(t-0.017)+ 23.821e-0.09(t-0.017)-135.778e-0.413(t-0.017);

肌肉C=26.479e-0.504(t-0.017)+ 3.582e-0.027(t-0.017)-30.061e-1.146(t-0.017)。主要藥物代謝動力學參數(shù)見表1。在 (20± 0.2)℃水溫下,以30 mg/kg(體質(zhì)量)的劑量單次給鯉口灌TAP后,藥物在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中的濃度隨時間變化的規(guī)律見圖1。

表1 單次口灌TAP后藥物在鯉體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)Tab.1 The pharmacokinetic parameters of TAP in Songpu common carp

圖1 TAP在鯉血漿、腎臟、肝胰臟和肌肉中的藥物濃度Fig.1 Concentrations of TAP in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle of Songpu common carp

3 討論

TAP在鯉體內(nèi)的藥物動力學試驗結(jié)果表明,在(20±0.2)℃的水溫條件下,以30 mg/kg(體質(zhì)量)的劑量單次給鯉口灌TAP,血藥濃度用一級吸收二室開放模型描述最為合適。楊先樂等[16]以50 mg/kg劑量的氯霉素對1齡和2齡尼羅羅非魚Tilapia nilotica進行單次口灌給藥;李愛華[17]在水溫 (20±2)℃下,以100 mg/kg劑量的氯霉素對草魚和復合四倍體異育銀鯽Carassiusauratus gibelio進行單次腹腔注射;陳玲珍等[18]在水溫17℃下,分別以5.0、10.0、20.0 mg/kg劑量的氟苯尼考對中華絨螯蟹Eriocheir sinensis進行單次肌肉注射給藥;林茂等[19]以30 mg/kg劑量的氟苯尼考對日本鰻鱺Anguilla japonica Temminck et Schlegel和歐洲鰻鱺Anguilla anguilla進行混飼口灌給藥。由上述文獻可知,在不同劑量、溫度、給藥方式和發(fā)育階段等條件下,氯霉素類藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學多數(shù)適合用二室模型來描述。

達峰時間 (Tpeak)和藥物的峰濃度 (Cmax)是衡量藥物在機體內(nèi)的吸收速度和程度的重要參數(shù),藥時曲線下總面積 (AUC)用于衡量藥物在機體內(nèi)的吸收及血漿和各組織器官對藥物的吸收程度。本研究結(jié)果表明,TAP進入鯉體內(nèi)后迅速擴散,鯉血漿中的 Tpeak為1.361 h,肝胰臟、腎臟和肌肉的Tpeak為0.757、5.743、1.423 h,TAP在鯉腎臟中的達峰時間最長。AUC在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中分別為782.641 μg/(mL·h)、544.756 μg/(g·h)、3 616.060 μg/(g·h)和 158.634 μg/(g·h),這表明TAP在鯉腎臟中的吸收量明顯高于血漿、肝胰臟和肌肉,TAP在滲透性好、血管豐富的組織 (如腎臟)中吸收量較多[20]。由此推測,血漿、肌肉、肝胰臟和腎臟中的TAP分布量可能與血流量有關(guān),兩者具有動態(tài)同步性。

本試驗中,血漿、肝胰臟、腎臟、肌肉中的T1/2Ka分別為0.269、0.312、1.679、0.605 h,表明TAP在鯉體內(nèi)吸收迅速,不同部位的吸收速率不同可能是由血液循環(huán)速度差異引起的[21]。給鯉單次口灌TAP后,T1/2β從大到小依次為腎臟 (79.966 h)、血漿 (77.292 h)、肌肉 (25.600 h)和肝胰臟 (24.625 h),表明TAP在血漿和腎臟中的消除半衰期較長,可能是因為TAP在血漿中吸收,經(jīng)腎臟排泄所致,而肝胰臟和肌肉中的消除半衰期相似,消除半衰期相對較短。本研究結(jié)果顯示,TAP在松浦鏡鯉體內(nèi)消除緩慢,平均滯留時間較長。由以上藥代動力學參數(shù)可知,TAP在鯉體內(nèi)分布快,吸收迅速,且吸收效果較好,但在腎臟和血漿中消除較緩慢。鯉各組織中K21均小于K12,比值均大于1,說明從周邊室到中央室的分布速率小于從中央室到周邊室的分布速率。

綜上可以看出,TAP在松浦鏡鯉體內(nèi)吸收快且完全,達峰時間短,分布較廣泛,這與其他氯霉素類藥物的特征十分相似,但血漿和腎臟中的消除半衰期長,消除緩慢,因此,在使用該類藥物時,應相對延長給藥間隔時間。但是,由于種屬[22-27]、性別[23,28]、 水溫[29-30]、 給藥方式[24,31]和給藥劑量[32-33]等復雜原因造成水產(chǎn)動物之間藥動學特征存在顯著差異,因此,確定合理的給藥方案時需慎重分析其差異。

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Pharmacokinetics of thiamphenicol in Songpu common carp Cyprinus carpio L.

YANG Hong-bo1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1

(1.Heilongjiang River Fisheries Research Institute,Chinese Academy of Fishery Sciences,Harbin 150070,China;2.College of Fisheries and Life Science,Shanghai Ocean University,Shanghai 201306,China)

The pharmacokinetics of thiamphenicol(TAP)was studied in 1+year old Songpu common carp Cyprinus carpio L.administrated orally,with body weight of(84.84±17.45)g,by liquid chromatography-mass spectrography(LC-MS)at 30 mg/kg(body weight)at water temperature of(20±0.2)℃.The drug concentrations in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle were monitored 0.25,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,4.00,6.00, 8.00,12.00,24.00,36.00,48.00,and 72.00 h after drug administration,and analyzed by 3P97 software.The thiamphenicol absorption was found as a two-compartment open model with 1 st order absorption in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle,with T1/2αof 7.317 h in plasma,0.454 h in hepatopancreas,7.409 h in kidney and 1.376 h in muscle,and T1/2βof 77.292 h in plasma,24.625 h in hepatopancreas,79.966 h in kidney and 25.600 h in muscle.The AUC was found to be 782.641 μg/(mL·h)in plasma,544.756 μg/(g·h)in hepatopancreas,3 616.060 μg/(g·h)in kidney and 158.634 μg/(g·h)in muscle.The findings reveal that the drug is suggested to be administrated at a long interval every delivery time due to long period of TAP toxin and slow elimination in plasma and kidney.

Cyprinus carpio L.;thiamphenicol;pharmacokinetics

S948

A

2012-10-29

公益性行業(yè) (農(nóng)業(yè))科研專項 (201203085);現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設專項資金資助項目 (CARS-46)

楊洪波 (1987-),女,碩士研究生。E-mail:yanghongbohao@126.com

盧彤巖 (1967-),女,博士,研究員。E-mail:lutongyan@hotmail.com

2095-1388(2013)03-0298-05