趙文獻(xiàn)，張朋飛，王瑾，劉冠軍，趙瑞娟，張安安，陳東麗，劉念，雷曉明

(1．鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南 鄭州 450052;2．商丘師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，商丘師范學(xué)院有機(jī)新材料合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南商丘 476000)

在手性配體作用下，有機(jī)鋅試劑對(duì)醛的選擇性加成可以制得具有光學(xué)活性的二級(jí)醇．該類反應(yīng)是重要的，同時(shí)也是手性仲醇的最基本的不對(duì)稱合成方法之一．手性二級(jí)醇是許多手性藥物、精細(xì)化學(xué)品和天然產(chǎn)物的重要前體物質(zhì)，它們同樣是合成各種官能團(tuán)的中間體，比如:鹵素、氨、酯等．

自從1984年Oguni和Omi首次報(bào)道了二乙基鋅在催化量的(S)－亮氨酸存在下對(duì)苯甲醛的加成中取得中等對(duì)映選擇性(49%ee)以來［1］，有機(jī)鋅試劑對(duì)羰基化合物的不對(duì)稱加成研究得到迅猛發(fā)展．1986年，Noyori等獲得了第一個(gè)高對(duì)映選擇性手性配體(－)－3－exo－二甲氨基異冰片醇［(－)－DAIB］，用2 mol%該配體催化二甲基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成，產(chǎn)物(S)－1－苯基乙醇的ee值高達(dá)95%［2］，之后有機(jī)鋅對(duì)前手性的羰基化合物的加成被化學(xué)家們廣泛的關(guān)注，而且出現(xiàn)了各種各樣的手性配體催化該類反應(yīng)，包括氨基醇配體［3］、雙氧配體［4］、二胺配體［5］等等．其中很多的手性配體具有很高的對(duì)映選擇性．二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成也成了檢驗(yàn)各種新手性配體對(duì)映識(shí)別效能的模型反應(yīng)．

本文對(duì)近年來在烷基鋅試劑對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中表現(xiàn)較好的手性配體進(jìn)行了總結(jié)．

1 簡單的氨基醇配體

迄今為止，對(duì)于二烷基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)，手性氨基醇系列的化合物已經(jīng)成為該反應(yīng)中種類最多，性能最好，研究最廣泛的配體．在眾多的手性氨基醇中，最具代表性且應(yīng)用最成功的莫過于是β–氨基醇、樟腦衍生物和麻黃堿衍生物等．Noyori等對(duì)該類反應(yīng)的催化和立體識(shí)別機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究［6］(Scheme 1)．根據(jù)這一假定的機(jī)理，手性配體1首先與一分子的二甲基鋅配位生成2，2中的Zn－Me并不能與醛加成，必須有第二分子的二甲基鋅通過鋅原子與配體烷氧基中的氧配位生成3，3中第一個(gè)鋅原子與苯甲醛底物中的羰基氧配位生成4，根據(jù)分子軌道和密度泛函計(jì)算表明，4中苯甲醛相對(duì)于手性配體是反式配位的，這有利于形成Scheme 1中所示的5/4/4三環(huán)過渡態(tài)5，第二分子二甲基鋅的一個(gè)甲基從苯甲醛羰基平面的Si面進(jìn)攻，最終生成(S)構(gòu)型的苯乙醇6．由上可知，這一加成反應(yīng)至少需要2當(dāng)量的二烷基鋅，缺乏源自經(jīng)濟(jì)性是其不足之處．

Scheme 1

2007年，由Hirose等［7］報(bào)道的手性1，3－氨基酚配體7，在10 mol%配體量條件下，芳香醛與二乙基鋅的加成產(chǎn)物最高ee值可達(dá)99%，脂肪族醛也有95%的ee值，且產(chǎn)物構(gòu)型傾向于(R)構(gòu)型．從反應(yīng)的過渡態(tài)(Figure 1)可以看出，當(dāng)6位上的叔丁基與第二分子二乙基鋅Zn原子上的乙基處于四元環(huán)異側(cè)時(shí)，過渡態(tài)更穩(wěn)定，因此酚的鄰位上具有大體積的叔丁基是反應(yīng)具有高對(duì)映選擇性以及生成(R)構(gòu)型產(chǎn)物的原因．

圖1 簡單的手性氨基醇手性配體及配體7形成的可能的過渡態(tài)Figure 1 Simpe chiral amino alcohol ligands and proposed transtion states of 7

在催化二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中，西弗堿類手性配體由于與二乙基鋅的配位能力較弱，常常需要借助路易斯酸Ti(O－i－Pr)4提高產(chǎn)物的對(duì)映選擇性，因此未被廣泛的研究．2007年，由Ando等［7］合成了配體8a，8b．配體中氟原子的強(qiáng)吸電子能力導(dǎo)致配體有足夠的酸性而不需要加入路易斯酸．10 mol%配體8a催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)，可得到93%的ee值，而具有較短R鏈的配體8b，在10 mol%催化量的條件下，催化效果稍微有所降低，得到89%的ee值，因此配體中R鏈的長度也是影響不對(duì)稱催化能力的重要因素．

2008年，Hayashi等［8］報(bào)道的西弗堿手性配體9在芳香醛的烷基化反應(yīng)中取得了優(yōu)秀的對(duì)映選擇性和化學(xué)產(chǎn)率．5 mol%的該配體催化苯甲醛的乙基化得到94%的產(chǎn)率和96%的ee值，甚至當(dāng)配體量降至0．1 mol%時(shí)，仍可得到88%的產(chǎn)率和96%的ee值．配體9(1 mol%)催化脂肪醛也可得到94%的ee．

手性三齒配體在過去并未廣泛報(bào)道，2008年Hirose［9］等報(bào)道了三齒配體10，發(fā)現(xiàn)溶劑對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性影響較大，在二氯甲烷或四氫呋喃中反應(yīng)效果較差，而甲苯或甲苯∕正己烷體積比1∶1為溶劑時(shí)，有很好的反應(yīng)效果．在10 mol%配體量條件下，芳香醛與二乙基鋅的加成產(chǎn)物最高ee值可達(dá)99%;脂肪族醛的乙基化加成產(chǎn)物也有95%的ee值;α，β－不飽和醛的加成產(chǎn)物也有94%的ee值，所有產(chǎn)物都是(R)構(gòu)型．

圖2 麻黃堿類手性配體及配體12，13形成可能的過渡態(tài)Figure 2 ephedrine as chiral ligands and the possible transition state of 12 and 13

2008年，由Hitchcock等［10］報(bào)道的麻黃堿衍生物手性氨基醇配體11，在二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中，10 mol%配體量催化得到產(chǎn)物的對(duì)映異構(gòu)體的比率從87．5∶12．5到91．0∶9．0，產(chǎn)物構(gòu)型為(S)．研究表明產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型主要隨麻黃堿上芐基構(gòu)型的改變而改變．而產(chǎn)物對(duì)映異構(gòu)體比率主要受N上取代基的影響，當(dāng)增大取代基體積時(shí)，產(chǎn)物對(duì)映選擇性降低．且當(dāng)N上取代基為三苯基時(shí)，催化過程不能進(jìn)行完全，產(chǎn)生了超過10%的芐醇，表明配體N原子上取代基為三苯基時(shí)不適合催化二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成．

2009年，Hitchcock等［11］對(duì)配體11做了修飾，在氮原子上引入吡啶甲基，合成了配體12，并討論了吡啶甲基的引入對(duì)反應(yīng)的影響．結(jié)果表明當(dāng)芐基換為吡啶甲基時(shí)，反應(yīng)過渡態(tài)發(fā)生了改變，吡啶基團(tuán)上的N原子參與了配位，產(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生了反轉(zhuǎn)，且對(duì)映選擇性明顯下降(Figure 2)．當(dāng)在配體的氮原子上引入烷氧基側(cè)鏈［12］，如配體13，產(chǎn)物的ee值范圍在63% ～90%，與未引入烷氧基側(cè)鏈相比ee值有所提高 ，可能是因?yàn)橥檠趸目臻g體積較大，不易形成Figure 2所示的過渡態(tài)所致．

2009年，Singaram等［13］人，將手性異構(gòu)的配體14a和14b應(yīng)用于苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中，兩者均取得了很好的催化效果．在配體14a作用下，醛的乙基化得到(S)構(gòu)型的產(chǎn)物，而在配體14b作用下得到(R)構(gòu)型的產(chǎn)物，且兩配體均使得產(chǎn)物的對(duì)映選擇性均達(dá)到99%．對(duì)于脂肪醛和不飽和醛類也取得了很高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性．更可貴的是，與苯甲醛的乙基化相比，甲基化取得了同樣的對(duì)映選擇性．

2 剛性骨架的氨基醇配體

2008年，Esfandyari等［14］首次報(bào)道了一種嗎啡堿類氨基醇手性配體15，進(jìn)行催化二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)．在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，通過加入催化量的苯甲酸，均使產(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)．通過優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)降低反應(yīng)溫度和增加配體的使用量可以提高反應(yīng)的ee值．其中配體15c催化效果最好，可以達(dá)到95%的ee，而15a、15b分別達(dá)到78%的ee和66%的ee．接下來作者又考察了底物上取代基的電子效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)電子效應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)化率并沒有太大影響，但對(duì)對(duì)映選擇性有較大影響，當(dāng)?shù)孜锏泥徫簧嫌腥〈蛉〈哂薪o電子性質(zhì)時(shí)，均會(huì)降低反應(yīng)的對(duì)映選擇性．

圖3 Singaram的手性氨基醇手性配體Figure 3 Singaram's chiral amino alcohol ligands

圖4 Esfandyar的剛性氨基醇配體Figure 4 Esfandyar's amino alcohol ligands

圖5 六元環(huán)修飾的剛性氨基醇配體Figure 5 rigid amino alcohol ligands decorated by hexatomic ring

2009年，Uang小組［15］報(bào)道了氨基醇配體16．該配體具有較高的反應(yīng)活性，2 mol%的該配體催化二乙基鋅對(duì)芳香醛的加成可得到91%～94%的ee值，對(duì)脂肪醛的烷基化反應(yīng)同樣得到了很好的效果(89－94%ee)．反應(yīng)僅需要等當(dāng)量的二烷基鋅，在25℃下，15 min內(nèi)完成，故在手性誘導(dǎo)生成二級(jí)醇反應(yīng)中，該配體更具經(jīng)濟(jì)性．

2010年，由Nieto等［16］報(bào)道的配體17(10 mol%)在催化二乙基鋅對(duì)芳香醛的加成反應(yīng)中表現(xiàn)出很好的手性誘導(dǎo)效果，產(chǎn)率和ee值均大于99%．作者通過考察底物醛的適用范圍，發(fā)現(xiàn)該配體對(duì)雜環(huán)芳醛、α，β－不飽和醛同樣有很好的催化效果，其中只有肉桂醛的ee值低于90%．除了較高的ee值，反應(yīng)時(shí)間也均不超過45 min．值得注意的是該配體在催化反應(yīng)結(jié)束以后，通過乙醚萃取后可回收80%，繼續(xù)催化2－萘酚甲醛的乙基化反應(yīng)兩次，且產(chǎn)率和ee值均沒有明顯減少．經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，配體中所含的3－羥基吡咯醇是產(chǎn)率和對(duì)映選擇性提高的關(guān)鍵因素．

2011年，Kilic［17］等報(bào)道的雙環(huán)［2，2，2］辛烷骨架的配體18，通過優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)羥基碳上取代基為乙基時(shí)，配體活性較高，當(dāng)換為苯基時(shí)，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性反而降低，可能是苯基位阻較大所致．在5 mol%配體量條件下，反應(yīng)可以得到99%的ee值．通過拓展底物發(fā)現(xiàn)，芳香醛鄰位存在給電子取代基的催化結(jié)果優(yōu)于吸電子基，而在對(duì)位或間位，無論存在吸電子還是給電子取代基，反應(yīng)有相同的對(duì)映選擇性．

3 氮雜環(huán)骨架的氨醇配體

2007年，Dogan等［18］報(bào)道了二茂鐵骨架的氮雜三元環(huán)手性配體19，在配體量為3 mol%的條件下，芳香醛的乙基化的產(chǎn)率及ee值均可達(dá)到99%;α，β－不飽和醛也可以有96%的產(chǎn)率和84%的ee值;對(duì)于脂肪醛最高也有94%的ee值．通過研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物的構(gòu)型主要受氮雜三元環(huán)上立體中心的構(gòu)型影響．

2008年，我們小組和Wang［19］共同報(bào)道了含二茂鐵基的氮雜三元環(huán)、四元環(huán)的手性配體20a、20b．在催化二乙基鋅對(duì)芳香醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中，ee值分別可達(dá)92．7%和98．4%，且該類催化劑不需要鈦，鎳等金屬就可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高對(duì)映選擇性．研究表明氮雜三、四元環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)以及體積龐大的二茂鐵的位阻效應(yīng)是造成高對(duì)映選擇性的主要原因．

圖6 二茂鐵骨架的氮雜環(huán)配體Figure 6 Ferrocenyl－base N－h(huán)eterocycle ligands

2008年，由Pericas等［20］報(bào)道的配體21是一類優(yōu)秀的配體，該類配體具有較高的反應(yīng)活性．在配體21a的作用下，反應(yīng)可在1h之內(nèi)達(dá)到99%的轉(zhuǎn)化率，因此在反應(yīng)速率方面，配體21a要優(yōu)于其它3個(gè)配體．在對(duì)映選擇性方面，4個(gè)配體均表現(xiàn)出很好的催化效果，21a、21b在苯甲醛的乙基化反應(yīng)中分別有98%的ee值和96%的ee，配體21c催化對(duì)位取代的芳香醛可以有98%的ee值，21d對(duì)于鄰位取代的芳香醛也有99%的ee值．

2008年，Zi小組［21］合成的氮雜四元環(huán)氨基醇22a和22b是一類高效的配體．在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，配體22a(10 mol%)在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn體系下反應(yīng)24 h，苯甲醛的烷基化反應(yīng)得到98%的產(chǎn)率和94%的ee值．在相同的反應(yīng)條件下，22b得到98%的產(chǎn)率和97%的ee．在配體22a作用下，對(duì)其它底物的醛得到92% ～98%的產(chǎn)率和94% ～97%的ee．

2009年，Lesniak和Kiebasinski等［22］共同報(bào)道的三齒氮雜三元環(huán)手性配體23，在醛的不對(duì)稱乙基化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，產(chǎn)物可以達(dá)到99%的產(chǎn)率和97%的ee值．對(duì)于配體中亞砜基團(tuán)上的硫原子及氮雜環(huán)上的立體中心對(duì)反應(yīng)的影響，作者通過考察發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型主要受氮雜環(huán)上立體構(gòu)型的控制，而亞砜基團(tuán)上的立體中心對(duì)反應(yīng)的影響也不能忽視，因?yàn)楫?dāng)?shù)s環(huán)上不存在立體中心時(shí)，反應(yīng)仍能得到50%的對(duì)映選擇性．

圖7 三，四，六，七氮雜環(huán)配體Figure 7 three，four，six and seven N－h(huán)eterocycle ligands

4 聯(lián)萘酚骨架及其修飾的手性配體

2007年，Li小組［23］報(bào)道的(S)－BINOL的衍生物配體24，在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn體系下催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛的加成反應(yīng)中，得到93%的產(chǎn)率和89%的ee值．在不加Ti(O－i－Pr)4的情況下，只能得到67%的產(chǎn)率和32%的ee值，說明Ti(O－i－Pr)4的加入能促進(jìn)配體與Et2Zn的絡(luò)合作用，因而較好地提高了反應(yīng)的對(duì)映選擇性．該配體在同樣的催化體系下，對(duì)其它芳香醛的烷基化反應(yīng)，催化效果也有高達(dá)90%的ee值，對(duì)α、β－不飽和醛的烷基化反應(yīng)也可得到80%的ee值．2008年，該小組對(duì)配體24進(jìn)行修飾［24］，得到其還原產(chǎn)物25，并將氮原子上的取代基修飾為聯(lián)萘基團(tuán)，在配體25作用下，1－萘醛的乙基化反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)100%，ee值也可提高至92%．2008年，該小組首次把聯(lián)萘配體酚與硫原子結(jié)合，合成出了一系列的硫醚配體26a、26b、26c和26d［25］．在 Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn體系下，反應(yīng)在極其溫和的條件下進(jìn)行，他們用于催化二乙基鋅對(duì)芳香醛的不對(duì)稱加成，顯示出高的對(duì)映選擇性．該類催化劑即使對(duì)于脂肪醛也很有效，大多數(shù)情況下醛的轉(zhuǎn)化率都超過90%及較高的ee值．其中配體26c活性最高，取得了97%的產(chǎn)率和93%的ee值．這對(duì)于新配體的設(shè)計(jì)、合成有重大的指導(dǎo)意義．

圖8 Li的BINOL配體Figure 8 Li's BINOL ligands

2007年，由Harada等［26］報(bào)道的3位上烷基取代的H8－BINOL配體27在醛的烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出很好的活性．2 mol%的配體量，在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn體系下反應(yīng)1 h后，產(chǎn)物的產(chǎn)率及ee值均高達(dá)98%，當(dāng)配體量減少至1 mol%時(shí)，ee值稍微有所降低(96%ee)．作者考察了不同芳香醛的乙基化效果，發(fā)現(xiàn)無論是吸電子基、給電子基取代的芳香醛，均有很好的催化效果(94% ～98%ee);對(duì)脂肪族醛和α、β－不飽和醛也可達(dá)到90% ～94%的ee值．值得注意的是，在用配體27催化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)過程中不需要嚴(yán)格無水．

2007年，由Arai等［27］報(bào)道的以聯(lián)萘為手性骨架的配體28，在配體量為15 mol%條件下，催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)，可使產(chǎn)物達(dá)到80%的ee值，但其催化二乙基鋅對(duì)脂肪醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)卻只能得到31%～58%的ee值．

2008年，Superchi等［28］報(bào)道了(S)－BINOL的衍生物配體29(0．08 mol%)，該配體在催化二烷基鋅對(duì)芳醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中有不錯(cuò)的催化效果，產(chǎn)物ee值可達(dá)97%，且反應(yīng)可在10－20 min之內(nèi)完成．對(duì)于n－Bu2Zn與醛的加成反應(yīng)，可以在2 h完成，得到90%的產(chǎn)率和96%的ee值．而對(duì)于苯甲醛的甲基化反應(yīng)，在該配體的催化下可以得到96%的產(chǎn)率和80%的ee值．

2009年，由Judeh等［29］報(bào)道的配體30，通過優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上含有羥基是反應(yīng)具有高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵．該配體在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn體系下催化一系列芳香醛的乙基化反應(yīng)中取得了優(yōu)秀的結(jié)果．在配體量為10 mol%和120 mol%的Ti(O－i－Pr)4的作用下，芳香醛上取代基無論具有吸電子或給電子性質(zhì)，乙基化反應(yīng)均可取得有較好的催化效果，最高達(dá)到95%的產(chǎn)率和89%的ee值．

圖9 BINOL衍生的其它配體Figure Other BINOL－derived ligands

2011年，Xu和Lai等［30］報(bào)道的聯(lián)萘酚配體31，在苯甲醛的乙基化反應(yīng)中表現(xiàn)出了很好的催化效果．以乙醚為溶劑，該配體(10 mol%)在和Ti(O－i－Pr)4(1 mmol)組合作用下對(duì)苯甲醛的乙基化得到99%的ee值，對(duì)其它芳香醛的不對(duì)稱加成，產(chǎn)率為89% ～94%，ee值為96% ～99．9%．

5 二氧/二氮手性配體

對(duì)于配體中有兩個(gè)可以形成螯合配位的氧原子或氮原子的手性配體，許多研究已表明這類手性配體在有機(jī)鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成中，也是很好的手性催化劑．

圖10 二氧手性配體Figure 10 dioxo chiral ligand

圖11 二氮手性配體Figure 11 diazo chiral ligand

2010年，F(xiàn)rejd小組［31］合成了二氧配體32，在反應(yīng)條件為乙醚∕正己烷體積比2∶3，5 mol%的配體在0℃下反應(yīng)40 h，達(dá)到83%的產(chǎn)率和90%的ee值．作者對(duì)配體結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化:當(dāng)6位上氧原子的位置移至5位時(shí)，產(chǎn)率和ee值分別降至66%和82%，表明增大兩個(gè)配體氧原子之間的距離對(duì)配體活性影響較大．

2008年，Burguete等［32］報(bào)道了配體33，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)不具有配位能力的正己烷是最好的溶劑，5 mol%配體量下，0℃反應(yīng)取得了很高的對(duì)映選擇性(可達(dá)到99%ee)，對(duì)于其它底物醛，體積較大的1－萘醛得到97%的ee，4－甲氧基苯甲醛得到98%的ee，但對(duì)于脂肪族醛無論在0℃還是室溫條件下均不發(fā)生反應(yīng)．

2008年，Regla等［33］報(bào)道的剛性結(jié)構(gòu)的二氮配體34在催化苯甲醛的乙基化反應(yīng)中得到92%的ee值，反應(yīng)可在4－8 h內(nèi)完成，但化學(xué)收率只能達(dá)60%，延長反應(yīng)時(shí)間15－20 h可使化學(xué)收率增加至98%，反應(yīng)的對(duì)映選擇性會(huì)稍微降低(88%ee)，雖然反應(yīng)的ee值較高，但是配體用量要達(dá)50 mol%．

2008年，由Gao小組［34］報(bào)道的雙氮手性配體35具有較高的活性，5 mol%的配體量條件下，產(chǎn)物的ee值高達(dá)100%，可貴的是對(duì)脂肪醛加成反應(yīng)也有極高的對(duì)映選擇性．但是該配體需經(jīng)過合成其外消旋體并經(jīng)過手性拆分才可以獲得．

2010年，Murtinho小組［35］合成的二氮配體36，該配體在苯甲醛的烷基化反應(yīng)中是很優(yōu)秀的配體，可以達(dá)到96%的ee值．在一系列的芳香醛的烷基化反應(yīng)中ee值最高達(dá)99%，配體中氨基上乙基的引入使反應(yīng)具有較快反應(yīng)速率(6 h達(dá)95%的產(chǎn)率)和較高對(duì)映選擇性，當(dāng)引入兩個(gè)乙基時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率迅速降低，可能是位阻較大所致．

2010年，Judeh小組［36］報(bào)道了雙氮配體37，該配體結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)氮原子處于不同的兩個(gè)六元環(huán)上，其中處于芳香環(huán)中的氮原子與芳香環(huán)共平面，而另一氮原子處于具有船式構(gòu)型的非平面六元環(huán)中，這使得配體中兩個(gè)氮原子之間的夾角可以通過金屬離子或處于非芳香環(huán)上氮原子上的取代基大小來控制，作者通過一系列不同取代基來調(diào)節(jié)該配體的空間結(jié)構(gòu)，以期望提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性，但最終結(jié)果表明氮上所連為氫原子時(shí)配體的活性最高，15 mol%的配體量下得到87%的ee值．

6 磺酰胺手性配體

2007年，Singh等［37］合成了雙磺酰胺配體38，通過優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)磺?；线B接苯環(huán)取代基時(shí)配體活性較高，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化體系下，只需要4 mol%的38，可達(dá)到99%產(chǎn)率和96%的ee值．若將取代基換為對(duì)硝基苯基、對(duì)溴苯基、甲基、三氟甲基時(shí)ee值均高于91%，但在苯基取代基上連有羥基時(shí)ee值降至76%．

圖12 碘酰胺手性配體Figure 12 sulfamid chiral ligands

2008年，Zhu等［38］報(bào)道了西弗堿－樟腦骨架磺酰胺配體39，在配體優(yōu)化過程中發(fā)現(xiàn)樟腦骨架上的羥基是反應(yīng)具有高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵．配體對(duì)溶劑有很強(qiáng)的依賴性，正己烷是最佳的選擇，10 mol%的39，在0℃條件下可以得到91%的產(chǎn)率和93%的ee值;對(duì)不同底物的醛而言，在對(duì)位或鄰位有吸電子基團(tuán)時(shí)往往有較高的ee值，對(duì)于脂肪醛也可以達(dá)到82%的ee值．

2010年，Parrodi等［39］報(bào)道了C2－軸對(duì)稱的雙磺酰胺配體40，這類具有C2－軸對(duì)稱的配體在形成雙核金屬絡(luò)合物時(shí)能形成很重要的協(xié)同作用，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化體系下，苯甲醛的烷基化可以達(dá)到98%的產(chǎn)率和81%的ee值．

2010年，由Bauer小組［40］報(bào)道的手性配體41，在苯甲醛的烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出非常好的催化活性，在0．1當(dāng)量的配體41與Ti(O－i－Pr)4催化作用下，反應(yīng)可以在少于1．5 h內(nèi)完成，且有94%的ee值，甚至將用量降低到0．01當(dāng)量，反應(yīng)仍可以達(dá)到相同的對(duì)映選擇性，只是化學(xué)收率稍微降低．作者對(duì)芳香醛底物進(jìn)行拓展時(shí)發(fā)現(xiàn)醛上的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)有較大的影響，ee值最高可以超過99%，也可低至10%．對(duì)于脂肪醛以及α，β－不飽和醛也可達(dá)到88%的ee值，研究表明具有強(qiáng)吸電子性質(zhì)及體積相對(duì)較大的三氟甲基對(duì)催化效果起著至關(guān)重要的作用．

2011年由hirose小組［41］報(bào)道的手性1，3－氨基磺?；?2a、42b配體，在催化過程中表現(xiàn)出非常好的效果．配體的優(yōu)點(diǎn):一是通過互換氨基和磺?；奈恢每梢允巩a(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn);二是此配體具有很高的活性，對(duì)于兩種構(gòu)型的產(chǎn)物均有大于99%的產(chǎn)率，在配體42a(10 mol%)的作用下主要得到(S)構(gòu)型的產(chǎn)物，ee值可達(dá)94%，配體42b(5 mol%)主要得到(R)構(gòu)型的產(chǎn)物，ee值高達(dá)98%．結(jié)構(gòu)研究表明氨基為三級(jí)氨、磺酰胺位于苯基的對(duì)位是該配體具有高活性的重要因素，因?yàn)楸交淖饔檬沟没酋０飞系馁|(zhì)子具有更強(qiáng)的酸性，更有利于氮原子與二烷基鋅配位．

7 噁唑烷手性配體

2007年，Hitchcock等［42］合成了噁唑烷配體43，其中配體43b的催化效果最好，10 mol%的配體量下得到手性二級(jí)醇59%的ee值．在配體43a、43b作用下得到的是(R)構(gòu)型的產(chǎn)物，配體43c、43d得到的(S)構(gòu)型的產(chǎn)物．研究結(jié)果表明配體上氮原子上的甲基取代基是產(chǎn)物立體選擇性的控制因素．2008年，該小組對(duì)該類配體做了修飾［43］，得到配體44，將氮原子上的甲基換為位阻更大的異丙基，以期望提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性，然而對(duì)于苯甲醛的乙基化反應(yīng)得到的二級(jí)醇只能得到55%的ee值．2010年，Jaworska對(duì)配體43b做了進(jìn)一步修飾［44］，得到配體45，考察了噁唑啉上苯環(huán)取代基上的立體效應(yīng)對(duì)產(chǎn)物對(duì)映選擇性的影響，在配體45a、45b、45c作用下，分別得到43%、39%和35%的ee值，該結(jié)果表明要取得較高的對(duì)映選擇性除了氮原子上的烷基取代基，噁唑烷上苯環(huán)取代基的立體效應(yīng)也很重要．

圖13 Hitchcock的噁烷配體Figure 13 Hitchcook's oxazolidine ligands

圖14 雙噁唑烷配體Figure 13 Chiral axial symmetric oxazolidine ligands

2007年，Wolf等［45］報(bào)道了雙噁唑啉手性配體46，最佳的反應(yīng)條件是手性配體為2 mol%，以正己烷和甲醇(體積比為4∶1)作為溶劑，在室溫條件下進(jìn)行．該配體對(duì)具有吸點(diǎn)子取代基和給電子取代基的底物醛均具有很好的耐受性，產(chǎn)物二級(jí)醇可以得到78% ～96%的ee值;對(duì)雜環(huán)芳香醛也有71%的ee值;環(huán)己基醛也可以達(dá)到90%的ee值．

2007年，Zhang小組［46］報(bào)道了二茂鐵骨架的雙噁唑啉配體47，10%mol的該配體在催化芳香醛的烷基化反應(yīng)中達(dá)到94%的ee，但需要6 d的反應(yīng)時(shí)間，且產(chǎn)率只有40%．作者考察了配體上取代基體積對(duì)反應(yīng)的影響，當(dāng)取代基由甲基換為乙基和苯基時(shí)，ee值分別下降到45%和41%．作者又考察了底物上取代基的影響，發(fā)現(xiàn)鄰位有取代基與對(duì)位有取代基時(shí)得到更低的ee值．

8 負(fù)載型手性配體

2007年，由Gros小組［47］報(bào)道了聚苯乙烯負(fù)載的手性三齒配體48，通過優(yōu)化反應(yīng)條件發(fā)現(xiàn)溶劑的極性對(duì)反應(yīng)有較大的影響，當(dāng)以甲苯為溶劑時(shí)配體表現(xiàn)出較高的活性，室溫條件對(duì)反應(yīng)有利，降低反應(yīng)溫度使得對(duì)映選擇性有所降低．5 mol%的配體48在苯甲醛的不對(duì)稱乙基化反應(yīng)中可以達(dá)到大于99%的產(chǎn)率和93%的ee值．該配體可以通過簡單的過濾進(jìn)行回收，并且進(jìn)過5次重復(fù)使用后，仍可以達(dá)到95% ～97%的產(chǎn)率而ee值均沒有任何損失(92% ～93%)．

圖14 聚苯乙烯負(fù)載的手性配體Figure 14 PS－based supported chiral ligands

2007年，Gau小組［48］報(bào)道的聚苯乙烯負(fù)載的磺酰胺手性配體49a，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化體系下催化苯甲醛的乙基化反應(yīng)，得到100%的產(chǎn)率和92%的ee值．配體使用量為10 mol%，對(duì)其它底物的醛也可以達(dá)到88%～95%的產(chǎn)率和89%～95%的ee值．該配體在循環(huán)使用6次以后對(duì)映選擇性稍微有所降低，從92%降至81%，然而重復(fù)使用第7次時(shí)，ee值又升至86%．2008年，該小組對(duì)配體49a的負(fù)載位點(diǎn)以及載體做了修飾［49］，得到了配體49b，仍然在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化體系下考察該配體的活性，當(dāng)49b與Ti(O－i－Pr)4的摩爾比為1∶1．2時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性最高，可達(dá)96%的ee．該配體對(duì)其它底物醛也有較廣的適用性，ee值范圍在90% ～96%．配體在循環(huán)使用過程中活性隨著次數(shù)的增加有所降低．

圖14 Frechet－typ型樹狀高分子負(fù)載的手性配體Figure 14 Frechet－type dendritic－based supported chiral ligands

2007年，Ma小組［50］報(bào)道的樹狀高分子負(fù)載的聯(lián)萘酚骨架配體50a、50b，在苯甲醛的乙基化反應(yīng)中分別得到87．3%和87．1%的ee值，可見增加高分子的代數(shù)對(duì)配體的活性沒有較大的影響，但與未負(fù)載前的手性配體相比，對(duì)映選擇性稍微有所提高．通過配體在不同的溶劑中溶解性的不同，可以將負(fù)載的手型配體進(jìn)行回收，回收3次后的配體50b在對(duì)映選擇性方面沒有任何的降低，仍可達(dá)到89．2%的ee值．

圖15 無機(jī)物二氧化硅固載的氨基醇配體Figure 15 silica－immobilized amino alcohol ligands

2008年，由Abdi小組［51］報(bào)道的無機(jī)物二氧化硅固載的聯(lián)萘酚配體51，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn存在下，對(duì)苯甲醛的乙基化可達(dá)大于99%的產(chǎn)率和94%的ee值，對(duì)其它底物的醛也有68%～91%的ee值．該配體在循環(huán)使用7次后活性也沒有明顯降低．載體硅孔徑的大小以及硅羥基上連有三甲基硅基團(tuán)是配體具有高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵．

2012年，由Vinu小組［52］報(bào)道的二氧化硅固載的氨基醇配體52，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化體系下，在二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性和對(duì)映選擇性，在室溫條件下，手性二級(jí)醇可以得到92%的產(chǎn)率和95%的ee值，而配體用量很大(20 mol%)，該配體對(duì)許多底物醛有較好的耐受性，得到47%～96%的ee值．催化循環(huán)兩次后對(duì)映選擇性降至70%，對(duì)映選擇性降低的原因可能是配體表面的活性位點(diǎn)被形成的產(chǎn)品所覆蓋所致．

9 結(jié)論

由于研究者們不懈的努力，烷基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成已經(jīng)成為合成手性二級(jí)醇的一種成熟方法，各種結(jié)構(gòu)類型的手性配體已經(jīng)顯示出很好的反應(yīng)活性，如上述配體14、18、19、20等．然而目前沒有報(bào)道表明存在一種配體對(duì)各種醛的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)均能表現(xiàn)出很高的手性誘導(dǎo)作用，并且很多手性配體合成路線較長，甚至常常需要加入過量重金屬才能表現(xiàn)出較好的手性誘導(dǎo)效果，代價(jià)較高，這就需要我們繼續(xù)探索發(fā)展新的手性配體以滿足:高效率、普適性、低用量、對(duì)環(huán)境友好等條件．

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