郝金恒 王金龍

(河北世星化工有限公司，河北 邯鄲 057750)

美羅培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研發(fā)，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨(dú)用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1β－甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素對β－內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽－Ⅰ酶(DHP－Ⅰ)穩(wěn)定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的運(yùn)用［1］。美羅培南后雜(聚合物)市場客戶一般都要求在0．20%(色譜純度)以下，經(jīng)查關(guān)于美羅培南合成方面的文獻(xiàn)很多，但關(guān)于美羅培南的雜質(zhì)分析，歐洲藥典只對美羅培南的開環(huán)物、聚合物有定性論述，也有一些報道，沒有對相關(guān)雜質(zhì)的生成機(jī)理等進(jìn)行詳細(xì)的報道。

美羅培南重結(jié)晶生產(chǎn)過程中經(jīng)常會出現(xiàn)后雜偏高甚至超標(biāo)的批次，嚴(yán)重影響美羅培南產(chǎn)品的放行，因此本文重點(diǎn)研究了美羅培南后雜產(chǎn)生的影響因素。本文分別從原料、設(shè)備儀表、人員操作、生產(chǎn)環(huán)境等方面進(jìn)行了排查，重點(diǎn)對重結(jié)晶工藝進(jìn)行了調(diào)整，最終確定了美羅培南后雜的生成機(jī)理，為穩(wěn)定生產(chǎn)合格的美羅培南產(chǎn)品提供了重要的保證。

1 實驗部分

1．1 人、機(jī)、料、環(huán)方面的排查

(1)從操作人員變更、操作方法差異尤其是溶解、結(jié)晶時間差異進(jìn)行排查，并無明顯異常之處。

(2)從設(shè)備穩(wěn)定性、儀器儀表校驗等方面進(jìn)行排查，未發(fā)現(xiàn)異常。

(3)從所用粗品、純化水、丙酮等的指標(biāo)分析，未發(fā)現(xiàn)異常。

(4)由于無菌室常年溫濕度控制比較穩(wěn)定，所以環(huán)境濕度、環(huán)境溫度不是影響后雜的主要因素。

從以上各個環(huán)節(jié)進(jìn)行排查表明，上述因素均不是影響美羅培南后雜偏高的主要因素。

1．2 重結(jié)晶方面的適當(dāng)調(diào)整

1．2．1 我們把美羅培南結(jié)晶過程進(jìn)行了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，來尋找美羅培南后雜生成的機(jī)理，附表1。

表1 美羅培南結(jié)晶過程調(diào)整

批號 前雜 后雜 其他單雜其它總雜 備注ML0409 0．08 0．23 0．04 0．11 ML0410 0．10 0．22 0．05 0．12 調(diào)晶溶媒增加10%ML0411 0．09 0．15 0．05 0．13 降低 5度結(jié)晶ML0412 0．09 0．12 0．05 0．14 降低10度度調(diào)晶

結(jié)論1:(1)結(jié)晶過程加入部分乙酸乙酯對降低后雜很有幫助，美羅培南后雜是美羅培南的聚合物，通過分子式和液相出峰時間都可以看出后雜為弱極性物質(zhì)，而乙酸乙酯的極性比丙酮小，根據(jù)相似相容原理乙酸乙酯的加入有利于增大體系對后雜的溶解，所以加入乙酯后雜偏低。(2)增大溶媒加量會使后雜偏高。(3)而降低結(jié)晶溫度對降低后雜很有幫助，說明后雜的生成是雙分子親核加成消除過程，降低溫度就會大大降低親核進(jìn)程的速率。

1．2．2 美羅培南溶解、脫色過程調(diào)整，具體數(shù)據(jù)見附表2。

表2 美羅培南溶解脫色過程調(diào)整

結(jié)論2:(1)正常溶解過程為酸性(pH約5．5)，下調(diào)溶解pH后雜明顯升高，將溶解pH調(diào)至中性或者弱堿性對降低后雜有幫助，但重結(jié)晶收率會損失5%，成本不合適。(2)溶解加入少量亞硫酸氫鈉后雜會升高。(3)脫色加入酸性氧化鋁、堿性氧化鋁都會使后雜升高。

1．2．3 通過上述兩組結(jié)論，我們可以推理出后雜的產(chǎn)生機(jī)理。

第一步:氫離子活化酰胺鍵，將酰胺鍵。

第二步:美羅培南胺基進(jìn)攻活化的酰胺鍵生成后雜。

3 結(jié)論

通過實驗研究和數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我們得出了美羅培南后雜的產(chǎn)生機(jī)理，為優(yōu)化美羅培南重結(jié)晶工藝和穩(wěn)定生產(chǎn)質(zhì)量合格的產(chǎn)品提供了依據(jù)。

［1］王楠，胡昌勤，劉茜．表征碳青霉烯類藥物穩(wěn)定性的指針性雜質(zhì)的確定及其應(yīng)用［J］．藥物分析雜質(zhì)，2011，31(1):90－94

［2］呂露陽．美羅培南有關(guān)物質(zhì)的LC－MS分析［J］．光譜實驗室，2012，29(4):2051 －2054