張?jiān)魄?，張玉，呼彩蓮，胡芳?/p>

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，陜西延安716000 2.延安市人民醫(yī)院病理科，陜西延安716000 3.延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000)

肺結(jié)核合并腺癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張?jiān)魄?，張玉2，呼彩蓮3，胡芳芳3

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，陜西延安716000 2.延安市人民醫(yī)院病理科，陜西延安716000 3.延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安716000)

肺結(jié)核；肺癌；病因；病理學(xué)

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮及腺體的惡性腫瘤，對(duì)人類健康危害嚴(yán)重，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年資料公布，肺癌無論發(fā)病率(120萬/年)或死亡率(110萬/年)均居全球首位，我國肺癌已超過癌癥死因的20%，且發(fā)病率及死亡率均持續(xù)增長[1]。而肺結(jié)核病患者的發(fā)病率也在逐年增長，死亡率占結(jié)核病的80%~90%。據(jù)左美蓉等[2]報(bào)道，肺結(jié)核與肺癌并存率為0.2%~2.7%，到60歲以上患者，隨著機(jī)體的的老化，免疫功能下降，發(fā)病率增為10%~15%，并隨年齡增加而逐年遞增。近年來關(guān)于肺結(jié)核合并肺癌病例報(bào)道漸多，女性多見。本例患者為男性，伴結(jié)核球鈣化，僅因胸部輕微疼痛就診，術(shù)后病理診斷為“右肺上葉”肺結(jié)核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)，病例較少見，本文探討兩者之間相互關(guān)系及病理特點(diǎn)，以便早期發(fā)現(xiàn)疾病及進(jìn)行相關(guān)治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患者，男性，55歲，以“發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)3 d”為主訴于2012年8月份入院，患者3 d前因右上腹近肋弓處輕微疼痛，不顯著，外院胸部CT示：右肺上葉胸膜下結(jié)節(jié)灶，邊緣毛刺，胸膜凹陷，不能排除惡性病變。患者近日來無咳嗽、咳血，無胸悶、胸痛，無氣短、無乏力盜汗，飲食可，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。有胃潰瘍病史3年，長期口服藥物治療，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等急慢性傳染病史，個(gè)人吸煙史20余年，約20支/d。體溫36.8℃，呼吸24次/min，發(fā)育正常，精神好，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部無壓痛及反跳痛。?？魄闆r：雙側(cè)胸廓對(duì)稱，胸壁無壓痛，雙肺無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。胸部CT示：右肺上葉結(jié)節(jié)灶，直徑約1.7 cm×1.5 cm，邊緣毛刺，胸膜有牽拉征，多考慮肺癌。實(shí)驗(yàn)室檢查：結(jié)核抗體IgG陰性。血沉5 mm/h?；颊邿o結(jié)核病史，無結(jié)核中毒癥狀，行結(jié)核實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，均為陰性。胸部CT、腹部B超等各項(xiàng)影像學(xué)檢查均未見臟器及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。故在全麻下行右肺上葉切除術(shù)，開胸后見無明顯胸腔積液，結(jié)節(jié)位于上葉前后段之間，肺臟邊緣，胸膜牽拉凹陷，腫塊質(zhì)硬，大小1.5~2.0 cm，與周圍界清，標(biāo)本切除后送病理檢查。

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本送檢后經(jīng)10%福爾馬林液固定，取材后常規(guī)脫水、浸蠟、石蠟包埋、4μm薄層切片，HE染色制片。免疫組化染色方法采用SP法進(jìn)行操作，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)、天門冬氨酸酶(NapsinA)、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、細(xì)胞角蛋白20 (CK20)、波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(EMA)、S-100(是一種酸性鈣結(jié)合蛋白及增殖細(xì)胞核抗原)均為福建邁新公司產(chǎn)品，操作步驟及各種抗體工作濃度參考試劑盒說明書使用。

2 結(jié)果

2.1 病理大體標(biāo)本所見右上肺肺膜表面較光滑，局部與粘連少許胸膜，肺組織剖開后，其內(nèi)見一灰褐色結(jié)節(jié)，體積2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰褐色、灰白色，質(zhì)中，略硬，中央局部見有壞死狀，邊界較清，周圍肺組織切面暗紅色，質(zhì)軟，肺門部未見腫大淋巴結(jié)。

2.2 顯微鏡所見鏡下結(jié)節(jié)中央為干酪樣壞死灶，局部鈣鹽沉著，散在少量殘存的多核巨細(xì)胞肉芽腫反應(yīng)，周邊見疤痕組織增生玻變，鄰近肺組織小支氣管擴(kuò)張，管壁增厚玻變，支氣管黏膜上皮部分脫落，被鱗狀上皮取代，瘢痕處肺組織中小血管管壁增厚，肺間質(zhì)纖維化玻變；在結(jié)節(jié)周瘢痕及肺組織中，可見少數(shù)區(qū)域有異形的腫瘤細(xì)胞呈腺管樣排列(見圖1、圖2)，腫瘤細(xì)胞形態(tài)不一，大小不均，畸形明顯，細(xì)胞核深染，形態(tài)怪異，染色質(zhì)粗糙，核仁明顯。部分腫瘤細(xì)胞漿內(nèi)可見分泌空泡，部分細(xì)胞體積大，細(xì)胞胞漿透亮，細(xì)胞大小較一致，但核漿比例失調(diào)，核居中或偏位，雙核或多核，可見病理性核分裂像。部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性或巢團(tuán)狀排列，腺管樣結(jié)構(gòu)消失，但個(gè)別巨型腫瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有單細(xì)胞腺腔形成(見圖3)，可見腫瘤細(xì)胞壞死。周圍肺組織炎性反應(yīng)及肉芽組織形成，近肺膜處纖維組織增生與肺膜粘連，未見腫瘤細(xì)胞，支氣管切緣未見癌細(xì)胞，肺門處未檢見腫大淋巴結(jié)，瘤內(nèi)及瘤周脈管內(nèi)未見癌栓。

2.3 免疫組化瘤細(xì)胞TTF-1(+)、NapsinA(+) (見圖4)、CK7(+)、CK20(-)、Vimentin(+)、EMA(+)、S-100部分細(xì)胞(+)、Ki-67約70%。

圖1 在肺結(jié)核球周圍疤痕組織內(nèi)腺癌

圖2 腺癌細(xì)胞排列呈雜亂的腺管狀結(jié)構(gòu)

圖3 癌細(xì)胞異形明顯,可見單細(xì)胞腺腔形成

圖4 免疫組化:瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)NapsinA強(qiáng)陽性

2.4 病理診斷“右肺上葉”肺結(jié)核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)。

2.5 臨床診斷及肺癌TNM分期右肺上葉腺癌（T1N0M0）。

3 討論

3.1 病例分析該患者，男性，有吸煙史20余年，因早期患有肺結(jié)核無臨床癥狀，病灶機(jī)化，形成結(jié)核球，在疤痕周圍發(fā)展發(fā)生惡變?；颊咝夭緾T示：右肺上葉結(jié)節(jié)灶，大小約1.7 cm×1.5 cm，邊緣毛刺，胸膜有牽拉征，多考慮肺癌，而無相關(guān)結(jié)核或肺癌實(shí)驗(yàn)室陽性指標(biāo)。臨床上考慮為周圍型肺癌，不排除肺結(jié)核球，因?yàn)閮煞N疾病在影像學(xué)檢查、早期臨床表現(xiàn)、中位發(fā)病年齡極其相似，早期臨床不易發(fā)現(xiàn)及鑒別，只是在體檢或輕微胸痛或咳嗽等癥狀時(shí)發(fā)現(xiàn)。本例患者因發(fā)現(xiàn)早期，無消瘦等惡病質(zhì)表現(xiàn)，病灶局限，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無脈管內(nèi)癌栓形成，與胸膜粘連處無癌組織。術(shù)后一般情況好。

3.2 結(jié)核與癌癥的關(guān)系它們之間是相互拮抗，還是肺結(jié)核對(duì)癌癥有促進(jìn)作用，到目前仍然無明確的結(jié)論。Virchov認(rèn)為，在肺結(jié)核病灶中，由于長期在炎癥刺激下纖維組織反復(fù)增生及疤痕疤痕形成，故周邊的上皮細(xì)胞易惡變[5]；而在Auerback等復(fù)習(xí)的82例疤痕癌中，72%是腺癌，18%是鱗狀細(xì)胞癌，其余是大細(xì)胞未分化癌，無小細(xì)胞癌[3]；在其他研究中，肺癌在周邊性疤痕及蜂窩肺組織中占有比例很高，附近的氣道內(nèi)可見細(xì)支氣管和肺泡上皮非典型增生[4]；也有人認(rèn)為疤痕組織是腫瘤自身產(chǎn)生的癌性促纖維組織反應(yīng)。綜上所述，肺結(jié)核引起的癌癥發(fā)病因素，是在疤痕組織長期刺激下所形成。那么其他能引起肺組織纖維化及疤痕的疾病是否會(huì)引起癌變？Cicenas等[5]研究認(rèn)為，肺結(jié)核及COPD、石棉肺導(dǎo)致的纖維化及疤痕等慢性肺部疾病都會(huì)是引起肺癌的病因，流行病學(xué)資料已表明其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所以說，引起疤痕的肺結(jié)核是肺癌的危險(xiǎn)因素，并且病史越長，越易導(dǎo)致惡變。

3.3 病理特點(diǎn)從病理學(xué)角度觀察，結(jié)核在炎性滲出、增生及干酪樣壞死過程中常常是破壞與修復(fù)同時(shí)進(jìn)行，結(jié)核球多由空洞阻塞性愈合、病灶吸收及外圍纖維組織膜形成包裹，約80%的周圍有衛(wèi)星病灶。長期病變反復(fù)發(fā)作，壞死與纖維化交錯(cuò)進(jìn)行，細(xì)小支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞及化生的上皮細(xì)胞在炎性刺激下脫落，增生及化生；而間質(zhì)在壞死修復(fù)過程中肉芽組織形成，纖維組織增生硬化及結(jié)核結(jié)節(jié)形成，甚至鈣化，病灶內(nèi)部血管及淋巴管增生雜亂，引起局部血液、淋巴液供應(yīng)及輸出受限，疤痕組織增生牽拉、擠壓病灶內(nèi)外肺組織，引起細(xì)小支氣管阻塞不暢，壞死物及分泌物不易排出，清除能力受限，有害物質(zhì)長期積壓，造成病變部位缺血、缺氧，而結(jié)核及肺癌均可導(dǎo)致免疫功能低下，機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視功能減弱；上皮細(xì)胞經(jīng)過長期刺激后增生、化生，并逐漸增殖異常，抑癌基因減弱，消失。由于致癌因素持續(xù)存在，上皮細(xì)胞最終癌變，發(fā)生腺癌或鱗癌等。另外還有鈣化淋巴結(jié)、陳舊性空洞及其支氣管、肺泡上皮細(xì)胞增生、抗癆藥物化療等也是致病因素。有學(xué)者認(rèn)為，結(jié)核病灶可以阻止癌灶早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但也有學(xué)者發(fā)表不同意見，在對(duì)429例肺癌進(jìn)行病理學(xué)研究中，其中38例疤痕癌中僅有1例是結(jié)核鈣化灶，而對(duì)1 000例結(jié)核陳舊性原發(fā)灶病檢結(jié)果，則未見一例早期癌[6]。所以，對(duì)兩者之間的因果關(guān)系值得進(jìn)一步探討?？傊伟┑陌l(fā)生是在多種內(nèi)在及外在致癌因素長期刺激影響下，機(jī)體免疫功能下降等綜合、復(fù)雜病理結(jié)果所致。

3.4 肺癌病理類型(1)鱗形細(xì)胞癌：最為常見，約占50%，變異型(如乳頭狀、透明細(xì)胞型、小細(xì)胞型、基底細(xì)胞型樣)，患病年齡大多在50~54歲之間，多為男性，起始于較大的支氣管，常為中央型肺癌。鱗癌三大特點(diǎn)是癌細(xì)胞內(nèi)角化、角化珠形成及細(xì)胞間橋。低分化者細(xì)胞較小，或梭形，異性較大。分化好者轉(zhuǎn)移較慢，對(duì)放射和化學(xué)療法較敏感。首先經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移至肺門淋巴結(jié)，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚。(2)腺癌：起源于支氣管黏膜上皮、黏膜下腺體及肺泡上皮細(xì)胞，女性多見，但絕對(duì)而言男性居多，為周圍型肺癌?？煞譃椋孩僦夤芟侔?，組織形態(tài)可為腺泡型、乳頭型、實(shí)體型、印戒細(xì)胞型或黏液型等。癌細(xì)胞內(nèi)有黏液空泡或形成腺管狀結(jié)構(gòu)。早期癥狀不明顯，往往在體檢檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。為圓形或橢圓形腫塊，生長較慢，大多血行轉(zhuǎn)移。②細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌(黏液型、非黏液型、混合型)：常伴有慢性間質(zhì)性肺炎和疤痕，部位在肺葉周邊部或胸膜下，分化程度不等，生長較慢。癌細(xì)胞沿細(xì)支氣管肺泡管和肺泡腔生長，而不侵犯肺泡壁或間隔，但可經(jīng)支氣管播散到其他肺葉或侵犯胸膜。疤痕癌預(yù)后差。③變異型腺癌(高分化胎兒型腺癌、黏液腺癌、黏液性囊腺癌印戒細(xì)胞腺癌、透明細(xì)胞腺癌)。(3)腺鱗癌：同一腫瘤內(nèi)含有角化珠及腺樣結(jié)構(gòu)等鱗癌、腺癌成分，比例大致相等，常伴有疤痕形成，與腺癌關(guān)系更密切。(4)未分化性大細(xì)胞癌：癌細(xì)胞體積較大，無鱗癌或腺癌成分，但可能是分化極低的鱗癌或腺癌。其中少見的類型有巨細(xì)胞癌、淋巴上皮樣癌、梭形細(xì)胞癌及假血管肉瘤樣癌等[7]。惡性度高，淋巴和血行轉(zhuǎn)移早，對(duì)放射和化學(xué)療法較敏感，在各型肺癌中預(yù)后最差。(5)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(類癌)，是指含DCG神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒細(xì)胞的腫瘤，常生長于主支氣管，瘤細(xì)胞大小較一致，立方形或多角形，排列成巢團(tuán)狀或器官樣結(jié)構(gòu)，并含有血管之細(xì)纖維條索分隔。根據(jù)結(jié)構(gòu)分為典型、不典型、低分化類癌及小細(xì)胞癌。(6)其他還有伴有多形性、肉瘤樣癌(如癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤等)、透明細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌等病理分型。

3.5 免疫組化TTF-1在胎兒肺組織及成人Ⅱ型肺泡上皮中存在，Ⅰ型肺泡上皮不表達(dá)，用于診斷肺原發(fā)性腺癌、小細(xì)胞癌及與轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別；NapsinA是原發(fā)性腺癌特異性抗體，鱗癌不表達(dá)，分化越低表達(dá)越少[8]；CK7(+)是肺癌呈腺管分化的證據(jù)；另外如低分子角蛋白、EMA及Vimentin在腺癌中均可陽性表達(dá)；鱗癌常常在高、中角蛋白中表達(dá)；神經(jīng)內(nèi)分泌癌則顯示NSE、CD56、Sy-n及S-100等；P53高表達(dá)顯示肺癌與吸煙的關(guān)系密切。K-ras出現(xiàn)在細(xì)支氣管肺泡上皮不典型增生中。

肺結(jié)核合并肺腺癌的早期臨床表現(xiàn)往往很不典型，沒有特異性，臨床易漏診，有時(shí)只有咳嗽咳痰、胸悶氣短、胸腔積液等癥狀。本例患者僅僅為胸腹部的輕微不適就診，可見早期診斷對(duì)患者愈后是至關(guān)重要的，特別是那些肺間質(zhì)纖維化或疤痕等患者，要密切觀察病情。當(dāng)長期吸煙患者出現(xiàn)長期刺激性咳嗽、持續(xù)性胸痛、呼吸困難及血性胸水，結(jié)核病灶外發(fā)生新病灶，影像學(xué)檢查結(jié)核病灶邊緣毛糙，與胸膜粘連，或雙肺彌漫多發(fā)結(jié)節(jié)陰影等表現(xiàn)時(shí)要高度重視。每年定期體檢是有必要的，發(fā)現(xiàn)病情后，及時(shí)行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿，結(jié)合痰涂片及胸水細(xì)胞學(xué)檢查，早期診斷治療，延長和治愈患者生命。

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1003—6350（2013）16—2425—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.0999

2013-03-06)

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