曾彩虹 黃 倩 范 蕓 陳 浩 楊 帆 徐 峰 梁少姍 陳惠萍 劉志紅

阿德福韋酯能抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)，目前已被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。該藥早期應(yīng)用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，由于使用劑量較大，具有明顯的腎毒性，包括急性腎小管壞死和Fanconi綜合征［1］，超微結(jié)構(gòu)可觀察到近端腎小管內(nèi)線粒體異常［2］。目前，阿德福韋酯已不再用于治療HIV感染，而用于治療慢性乙型肝炎時(shí)劑量較小，腎毒性明顯減輕，但仍時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道［3］。我國(guó)慢性乙型肝炎的發(fā)生率較高，阿德福韋酯使用也較普遍，加強(qiáng)對(duì)阿德福韋酯所致腎損害的認(rèn)識(shí)意義重大。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所4例確診為阿德福韋酯腎臟損害患者的臨床及病理資料。

研究方法

一般資料 記錄患者的性別、年齡、慢性乙型肝炎的病史和治療經(jīng)過(guò)，腎臟疾病病程及臨床表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括血常規(guī)，血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、血脂，電解質(zhì)，肝功能，乙型肝炎標(biāo)記物，HBV-DNA檢測(cè)；腎小管功能損傷指標(biāo)包括尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG 酶)，尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)。免疫學(xué)檢查包括自身抗體、免疫球蛋白及補(bǔ)體等。

腎臟病理 所有患者均行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，腎穿刺方法采用斜角進(jìn)針負(fù)壓吸收法。所取腎組織分別送光鏡、免疫病理及電鏡檢查。光鏡組織常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson、Masson 三色染色，免疫病理采用免疫熒光直接法觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C1q(DAKO公司)的沉積強(qiáng)度及部位。乙型肝炎標(biāo)記物染色，冰凍組織切片厚3 μm，采用間接免疫熒光法觀察腎組織HBeAg，HBcAg，HBsAg(DAKO公司)的沉積強(qiáng)度和部位。電鏡觀察所取腎組織以3.75%的冷戊二醛前固定，1%四氧化鋨后固定，超薄切片厚70～90 nm，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色。置于Hitachi 7500透射電子顯微鏡下觀察。

結(jié) 果

一般臨床資料及慢性乙型肝炎情況 4例患者的簡(jiǎn)要病史如下。

病例1(2011-04-04入院) 患者2001年診為慢性乙型肝炎，拉米夫定治療近2年，2003年因出現(xiàn)病毒復(fù)制，肝酶升高，停用拉米夫定，換用阿德福韋酯(10 mg/d)治療1月余，肝功能恢復(fù)正常，腎功能穩(wěn)定。2009年5月檢查尿蛋白++，隱血陰性，SCr輕度升高(125 μmol/L左右，外院正常值35～110 μmol/L)，遂停阿德福韋酯，改服中藥湯劑治療，尿檢完全轉(zhuǎn)陰，SCr降至正常。2010年6月患者再次出現(xiàn)肝酶升高，HBV復(fù)制，當(dāng)時(shí)SCr 93 μmol/L，尿檢陰性，同年8月再次加阿德福韋酯治療(10 mg/d)。監(jiān)測(cè)尿蛋白波動(dòng)于陰性～++，隱血陰性～+，肝功能正常，2011-03-20將阿德福韋酯減至10 mg/3d，次日查尿蛋白及尿沉渣紅細(xì)胞均陰性，SCr 121.1 μmol/L，肝功能正常。

病例2(2011-04-07入院) 診斷為慢性乙型肝炎10年，4年前曾服拉米夫定治療1年，近3年一直服阿德福韋酯(10 mg/d)?；颊哂?010年3月體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白++，尿隱血±，SCr 108.7 μmol/L。2010年12月我院查蛋白尿定量0.79 g/24h，無(wú)鏡下血尿，無(wú)低白蛋白血癥，SCr 114.0 μmol/L(正常值45.08～109.63 μmol/L)，尿酸 139 μmol/L，血磷 0.7 mmol/L(正常值0.7～1.5 mmol/L)。2011年3月復(fù)查尿蛋白定量1.72 g/24h，尿糖陽(yáng)性，肝酶正常，SCr升至126.4 μmol/L，尿酸 117 μmol/L，伴輕度酸中毒，無(wú)貧血。

病例3(2012-06-26入院) 診斷為慢性乙型肝炎20年，2006年起服阿德福韋酯治療(10 mg/d)。2011年體檢腎功能正常。2012年3月SCr 123 μmol/L，尿檢陰性。2012-06-24門診查尿蛋白定量0.54 g/24h，無(wú)鏡下血尿，SCr 116.7 μmol/L，白蛋白、肝酶正常。

病例4(2010-09-20入院) 診斷為慢性乙型肝炎10年，2003年起服賀普丁抗病毒，定期監(jiān)測(cè)肝功能正常。2006年病毒復(fù)制活躍，改為阿德福韋酯(10 mg/d)治療，后監(jiān)測(cè)病情穩(wěn)定。2010年2月復(fù)查尿檢蛋白±，隱血陰性。2010年9月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查尿蛋白+、隱血+，SCr 142 μmol/L，未治療。同年9月14日復(fù)查尿蛋白++，隱血+，SCr 140 μmol/L，尿酸84 μmol/L。2010-09-15停阿德福韋酯。

4例患者的一般臨床資料和乙型肝炎相關(guān)資料見(jiàn)表1。4例患者均有較長(zhǎng)的慢性乙型肝炎病史，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯(3～6年)。腎活檢時(shí)肝功能正常，除例1患者存在乙型肝炎病毒復(fù)制，余3例均無(wú)病毒復(fù)制。

表1 4例患者一般臨床資料和乙型肝炎相關(guān)檢查結(jié)果

患者的血清學(xué)及尿液檢查特點(diǎn)

患者腎活檢時(shí)血清學(xué)檢查特點(diǎn)見(jiàn)表2?；颊逜lb和血脂均在正常范圍，SCr輕度升高，平均123.8 ±17.7 μmol/L，2 例患者血尿酸低于正常(正常150～430 μmol/L)。電解質(zhì)鉀、鈉、氯、鈣均在正常范圍。例3患者存在低磷血癥，其余3例患者血磷正常。3例患者補(bǔ)體C3水平略低(正常值0.8～1.8 g/L)，補(bǔ)體C4正常。根據(jù)急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)急性腎損傷(AKI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：即導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)或功能變化的損傷引起的腎功能突然(48 h內(nèi))下降，表現(xiàn)為 SCr絕對(duì)值增加≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或者增加≥50%，或者尿量 ＜0.5 ml/(kg·h)持續(xù)超過(guò)6 h，4例患者SCr升高的程度均符合AKI 1期。

4例患者尿液檢查結(jié)果見(jiàn)表3。4例患者在應(yīng)用阿德福韋酯期間曾出現(xiàn)少量蛋白尿+～++，但例1和例3腎活檢時(shí)尿蛋白定量均正常，例4尿蛋白定量略高于正常，例2尿蛋白定量較多，最多時(shí)達(dá)1.7 g/24h。4例患者均無(wú)鏡下血尿。2例患者尿NAG酶升高［正?！?6.5 U/(g·cr)］，3例患者尿RBP高于正常(正?！?.5 mg/L)，2例患者人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)升高(正常值＜20 μg/L)，2例患者尿白細(xì)胞介素18(IL-18)升高(正常值＜20 ng/L)，3例患者腎損傷分子1(KIM-1)高于正常(正常值＜0.4 μg/L)。例2患者在腎活檢時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性尿糖陽(yáng)性。

表2 4例患者腎活檢時(shí)血清學(xué)檢查及隨訪結(jié)果

表3 患者的尿液學(xué)檢查結(jié)果

腎組織病理 4例患者的光鏡下腎小球18～39個(gè)。例3和例4伴有不同程度的腎小球球性硬化(分別為8.3%和35.5%)。4例患者未硬化的腎小球均表現(xiàn)輕度節(jié)段系膜區(qū)增寬(圖1A)，無(wú)袢壞死和新月體形成，亦無(wú)節(jié)段硬化腎小球。4例患者均見(jiàn)小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，上皮細(xì)胞扁平(圖1B)，例2、3、4患者尚伴小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，其中例4腎小管萎縮呈多灶性分布，位于硬化球周圍。例2、3、4患者伴小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。

免疫熒光顯示例1僅C3沉積于腎小球系膜區(qū)，例 2 患者 IgA++(1C)，IgG+，C3+(1D)腎小球系膜區(qū)陽(yáng)性，例3 IgA+節(jié)段，C3++，沉積于腎小球系膜區(qū)，例4患者免疫球蛋白和補(bǔ)體均陰性。腎組織乙型肝炎標(biāo)記物染色僅例1出現(xiàn)HBcAg+，HBeAg+分布于腎小球系膜區(qū)，其余患者均陰性。

例2電鏡下見(jiàn)腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，結(jié)合熒光染色I(xiàn)gA++，考慮合并IgA腎病，余3例患者腎小球病變輕微，少數(shù)足突節(jié)段融合。均見(jiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)線粒體外形不規(guī)則、體積增大，線粒體嵴減少、斷裂或消失，同時(shí)見(jiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(圖1E、1F)，少數(shù)見(jiàn)胞質(zhì)脫落。腎小球足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常線粒體。

圖1 A：腎小球節(jié)段輕度系膜增生(PAS，×400)；B：灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(↑)(PAS，×200)；C：IgA++，呈團(tuán)塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)(IF，×400)；D：C3+，呈顆粒狀節(jié)段沉積于腎小球系膜區(qū)(IF，×400)；E、F：線粒體增大，外形不規(guī)則，線粒體嵴減少或消失(EM)

隨訪結(jié)果 患者在診斷明確后均停阿德福韋酯。隨訪3～25月不等，3例患者SCr水平較前下降致正常，1例SCr穩(wěn)定，末次隨訪蛋白尿均陰性。例4隨訪過(guò)程中 SCr逐漸降低，隨訪至25月時(shí)，SCr 113.0 μmol/L，血磷在隨訪10月即恢復(fù)正常0.7 mmol/L，尿蛋白定量0.14 g/24h。例2患者的尿糖恢復(fù)陰性，血尿酸隨訪末時(shí)正常。例4患者隨訪末時(shí)血尿酸仍偏低129 μmol/L。

討 論

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，及整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止，來(lái)抑制HBV-DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)。阿德福韋酯主要經(jīng)腎臟排泄，長(zhǎng)期使用具有一定腎毒性。

阿德福韋酯腎損害的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素 阿德福韋酯最初被用于治療HIV感染。Kahn等［1］觀察HIV感染的患者使用阿德福韋治療至少24周(120 mg/d)，部分患者完成72周的治療，發(fā)現(xiàn)48周和72周時(shí)分別有35%和50%的患者出現(xiàn)SCr增加(超過(guò)44.2 μmol/L)，其中88%的患者停藥后SCr恢復(fù)正常。48h和72h低磷血癥的發(fā)生率分別為50%和61%。由于在治療HIV感染時(shí)，阿德福韋具有明顯的腎毒性，且有時(shí)間和劑量依賴性，禁止用其治療HIV感染。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯低劑量(10 mg/d或30 mg/d)能抑制HBV-DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)，達(dá)到治療HBV感染的目的，同時(shí)腎毒性明顯減輕，被廣泛用于治療慢性乙型肝炎患者［5-9］。但在臨床實(shí)際應(yīng)用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎時(shí)仍有腎損害的報(bào)道。Izzedine等［3］觀察分別用阿德福韋酯10 mg和30 mg治療慢性乙型肝炎患者48周，SCr升高的患者發(fā)生率分別為1.2%和9.9%，血磷減低的發(fā)生率為6.5%和24.3%。提示阿德福韋酯腎毒性在低劑量時(shí)仍與使用劑量相關(guān)，而且SCr升高發(fā)生率低于血磷降低的發(fā)生率。說(shuō)明監(jiān)測(cè)血磷能更早發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯腎損害。Kim等［10］觀察687例接受阿德福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，中位治療時(shí)間27月，10.5%的患者出現(xiàn)腎臟損害，多數(shù)為輕度受損。李小溪等［11］觀察阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者52周，其SCr水平高于替比夫定治療患者。但國(guó)內(nèi)尚缺乏阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎時(shí)腎損害的發(fā)生率報(bào)道。研究顯示阿德福韋酯腎毒性的發(fā)生與藥物的劑量和使用時(shí)間明顯相關(guān)，此外在本身有腎功能不全危險(xiǎn)因素或有基礎(chǔ)腎功能不全的患者中，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯可能引起腎毒性。而我國(guó)慢性乙型肝炎發(fā)生率高，阿德福韋酯使用廣泛。由于阿德福韋酯的腎臟損害具有可逆性，及時(shí)認(rèn)識(shí)和診斷，有助于臨床及時(shí)停藥，并減少腎臟損害的發(fā)生。

阿德福韋酯腎損害的臨床特點(diǎn) 本研究觀察的4例患者均有長(zhǎng)期慢性乙型肝炎病史，病程中曾伴HBV-DNA復(fù)制，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯治療，出現(xiàn)SCr的輕度升高。Kahn等［1］的文獻(xiàn)報(bào)道腎功能損害也是以超過(guò)44.2 μmol/L來(lái)計(jì)算，SCr最高不超過(guò) 353.6 μmol/L。Izzedine 等［3］觀察到的 SCr升高也不超過(guò)176.8 μmol/L。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損害臨床表現(xiàn)較隱匿，在使用過(guò)程中應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)SCr。提示阿德福韋酯腎損害常出現(xiàn)于長(zhǎng)期乙型肝炎病史長(zhǎng)期接受治療的患者中。腎功能損害常表現(xiàn)為輕度SCr升高，即AKI1期，且停藥后能恢復(fù)正常。

阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，主要經(jīng)腎臟排出，作用于近曲小管，影響其重吸收功能，有文獻(xiàn)報(bào)道其腎損害可表現(xiàn)為Fanconi綜合征［12-14］。臨床出現(xiàn)糖尿、低磷血癥，腎小管酸中毒等。由于近端腎小管功能損傷，致使對(duì)磷的重吸收減少，臨床出現(xiàn)血磷降低，一般表現(xiàn)為劑量和時(shí)間的正相關(guān)性，多見(jiàn)于劑量＞30 mg/d者及有基礎(chǔ)腎功能損害者，也可見(jiàn)于常規(guī)劑量10 mg/d治療者［3，15］。Izzedine等［3］研究認(rèn)為血磷減低的發(fā)生率高于SCr的上升率。本研究4例患者中僅1例患者腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血磷降低，由于其他患者在入院前未進(jìn)行血磷的監(jiān)測(cè)，是否存在過(guò)血磷的降低則不得而知。也提示臨床除監(jiān)測(cè)SCr外，還需行血磷的監(jiān)測(cè)。嚴(yán)重者可引起低磷性骨軟化癥和肌無(wú)力，提示對(duì)于長(zhǎng)期使用阿德福韋酯的患者，如果出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)考慮阿德福韋酯腎毒性。Gara等［16］觀察51例患者(阿德福韋酯42例，替諾福韋酯2例，阿德福韋續(xù)接替諾福韋酯5例)，平均治療7.4年，7例患者出現(xiàn)腎小管的損傷，表現(xiàn)為血磷和血尿酸降低及SCr升高，3例患者出現(xiàn)尿蛋白+～++，無(wú)一例出現(xiàn)糖尿。本組患者僅1例出現(xiàn)尿糖陽(yáng)性，且停藥后恢復(fù)正常，未出現(xiàn)典型的Fanconi綜合征。但4例患者中2例患者存在血尿酸降低，其中1例末次隨訪時(shí)仍未恢復(fù)正常。因此血尿酸的監(jiān)測(cè)也是判斷是否出現(xiàn)阿德福韋酯腎臟損害的一項(xiàng)指標(biāo)。

阿德福韋酯腎臟損害引起的蛋白尿并不常見(jiàn)，如果出現(xiàn)也是少量蛋白尿。Izzedine等［3］研究發(fā)現(xiàn)患者服30 mg阿德福韋酯后，蛋白尿、血尿和糖尿的發(fā)生率為35%、42%、5%，且為輕度蛋白尿，而服用10 mg/d阿德福韋酯的患者蛋白尿、血尿和糖尿的發(fā)生率與安慰劑組相似。本研究4例患者在治療期間間斷出現(xiàn)蛋白尿+～++，而腎活檢時(shí)尿蛋白定量2例正常，2例高于正常。提示阿德福韋酯引起的蛋白尿多為輕度，藥物停止后可轉(zhuǎn)為陰性。本研究4例患者均接受10 mg/d的阿德福韋酯，無(wú)一例患者出現(xiàn)鏡下血尿。

停阿德福韋酯后腎功能往往能恢復(fù)正常，本研究4例患者經(jīng)腎活檢確診后，停阿德福韋酯，隨訪3月～2年，腎功能較前恢復(fù)至正?；蚍€(wěn)定，例2合并IgA腎病，復(fù)查時(shí)尿蛋白也轉(zhuǎn)陰。

因此，對(duì)于使用阿德福韋酯的患者，治療前和治療期間定期監(jiān)測(cè)SCr、血磷、血尿酸，尿蛋白、尿糖及腎小管功能指標(biāo)，有助早期發(fā)現(xiàn)、診斷阿德福韋酯腎損害，診斷明確后及時(shí)調(diào)整藥物，可使腎臟損害得到逆轉(zhuǎn)。

阿德福韋酯腎損害病理特點(diǎn) 阿德福韋酯導(dǎo)致的腎臟損害病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕。典型的腎小管改變光鏡下表現(xiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞扁平，刷狀緣脫落，少數(shù)可出現(xiàn)胞質(zhì)脫落，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，偶見(jiàn)多核及有絲分裂相，腎小管腔內(nèi)見(jiàn)脫落的上皮細(xì)胞。腎間質(zhì)見(jiàn)水腫，散在淋巴和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。光鏡病理改變并無(wú)特異性。很少見(jiàn)到茚地那韋中毒時(shí)出現(xiàn)的腎小管內(nèi)結(jié)晶形成［17］。免疫球蛋白和補(bǔ)體染色也陰性。超微結(jié)構(gòu)改變主要在近端腎小管，可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，少數(shù)見(jiàn)胞質(zhì)脫落，胞質(zhì)內(nèi)吞噬性溶酶體增多，最突出的改變是線粒體，線粒體大小、形態(tài)，結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，有的線粒體巨大、變形、嵴消失等。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損傷病理改變主要以腎小管損傷為主，但在存在腎臟基礎(chǔ)疾病時(shí)更易發(fā)生，本研究例2就是在IgA腎病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了阿德福韋酯腎損害。因此在存在基礎(chǔ)腎臟疾病時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿德福韋酯。

阿德福韋酯的有效代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)和整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止來(lái)抑制HBV DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)而達(dá)到抗病毒作用。因此阿德福韋二磷酸鹽不僅是DNA多聚酶的底物，同樣也可能抑制和影響線粒體DNA的復(fù)制［2］。病理表現(xiàn)近端腎小管內(nèi)出現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)的異常。Tanji等［18］研究證實(shí)阿德福韋酯導(dǎo)致的近端腎小管線粒體損傷，與其誘導(dǎo)的線粒體DNA缺失，從而引起線粒體DNA復(fù)制受到抑制有關(guān)。這在其他核苷酸類似物如齊多夫定中也觀察到類似現(xiàn)象［19］。

長(zhǎng)期使用阿德福韋酯可引起腎臟損害，患者表現(xiàn)腎功能輕度下降，近端腎小管功能損傷，包括血清磷、血尿酸下降，尿糖陽(yáng)性，少數(shù)患者可出現(xiàn)少量蛋白尿。阿德福韋酯腎臟損害可單獨(dú)出現(xiàn)，也可和原發(fā)性腎臟疾病同時(shí)出現(xiàn)。形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)近端腎小管損傷，上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，電鏡下腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體大小形態(tài)不均一。及時(shí)停藥，腎功能及腎小管功能損傷可得到恢復(fù)。

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