盧長林 李忠佑 楊躍進(jìn)

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)抗血小板治療能有效降低風(fēng)險(xiǎn)人群的不良心血管事件。然而，伴隨抗血小板新藥研發(fā)，以及雙聯(lián)甚或三聯(lián)強(qiáng)效方案的應(yīng)用，在抗栓療效強(qiáng)度增加的同時，出血事件的概率也隨之上升。尤其是嚴(yán)重消化道出血，可致患者住院甚至死亡。因此，歐美指南，包括美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國胃腸病學(xué)會(ACG)與美國心臟協(xié)會(AHA)共同制定的共識均推薦:在急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中初始雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)時建議使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)保護(hù)胃腸黏膜，尤其是患者有消化道出血史、潰瘍病史或者存在多重出血高危因素，如高齡、合并應(yīng)用非甾體類消炎藥(NSAIDs)或糖皮質(zhì)激素及幽門螺旋桿菌感染［1］。然而，一些研究卻提示，PPIs特別是奧美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板療效，從而影響患者臨床預(yù)后。其原因在于此兩種藥物均通過細(xì)胞色素P450酶CYP2C19代謝，奧美拉唑可競爭性抑制氯吡格雷的作用。2009年后，歐美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)均對奧美拉唑發(fā)出警示，抗血小板藥物合用PPIs的安全性引發(fā)廣泛疑慮。我們根據(jù)最新研究成果，結(jié)合常用抗血小板藥物與PPIs的藥理學(xué)相互作用，以析釋臨床實(shí)踐中的具體應(yīng)用。

1 乙酰水楊酸(ASA)與PPIs

阿司匹林等ASA類藥物非主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，但PPIs對阿司匹林并非毫無藥代動力學(xué)影響。丹麥學(xué)者Würtz等［2］在418例接受ASA治療的冠心病患者隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)54例聯(lián)合PPIs治療的患者，不僅殘余血小板聚集活性升高，血漿血栓素水平也更高。另一項(xiàng)臨床注冊研究資料顯示，19925例同時接受PPIs治療的初次心肌梗死患者，其中3366例(16.9%)發(fā)生了再次心肌梗死、卒中、心血管死亡等事件，多變量分析校正后其相對風(fēng)險(xiǎn)仍高出近50%［3］;而相同研究中，接受H2受體拮抗劑胃黏膜保護(hù)治療的患者卻未見其心血管事件增多?；蛟S隨著PPIs的使用，胃內(nèi)酸度降低，pH增高，阿司匹林的離子化增多，不易透過細(xì)胞膜而吸收減少從而弱化了阿司匹林抗血小板作用而導(dǎo)致了上述現(xiàn)象。但是，上述結(jié)果也可能是需要聯(lián)合PPIs治療的患者或其自身病情更為復(fù)雜，臨床預(yù)后就更不理想。即使經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)校正，非隨機(jī)對照試驗(yàn)中也并不能完全排除混淆變量的影響。況且，以血小板功能檢測為療效監(jiān)測指標(biāo)并未受到充分認(rèn)可。ASA在健康志愿者研究中，并未發(fā)現(xiàn)奧美拉唑降低體內(nèi)阿司匹林及代謝產(chǎn)物水平，皮膚出血時間也未受影響。

由于尚無強(qiáng)力證據(jù)支持PPIs可降低ASA的療效，目前認(rèn)為ASA與PPIs聯(lián)合應(yīng)用仍是合理安全的。在消化道出血高危人群中，需要接受ASA抗血小板治療時應(yīng)予使用PPIs預(yù)防消化性潰瘍的發(fā)生。

2 氯吡格雷與PPIs

氯吡格雷是抗血小板治療的里程碑藥物，極大改善了ACS患者的預(yù)后。氯吡格雷為前體藥物，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的多酶介導(dǎo)，兩次氧化后轉(zhuǎn)化為活化物。其中，同工酶CYP2C19的作用最為重要。

2.1 氯吡格雷與PPIs聯(lián)合應(yīng)用影響臨床結(jié)局的研究

2008年，法國學(xué)者Gilard等［4］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)，將PCI術(shù)后的124例患者隨機(jī)分組，在阿司匹林與氯吡格雷的基礎(chǔ)上，分別予以奧美拉唑及安慰劑治療。1周后，采用血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)檢測血小板活性，奧美拉唑組的血小板活性指數(shù)(platelet reactivity index， PRI)顯 著 較 高 (51.8% 比39.8%)，未能達(dá)到理想的血小板活性抑制水平(PRI＜50%)。此研究首次揭示了DAPT的療效可能受奧美拉唑的影響，促使了多項(xiàng)臨床研究的進(jìn)行。隨后，加拿大Jurrlink等［5］發(fā)表了一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究。在13636例出院后服用氯吡格雷的老年急性心肌梗死患者中，入選734例因再次心肌梗死住院的患者，并選取2057例與其多因素匹配的患者作為對照，發(fā)現(xiàn)近期聯(lián)合PPIs治療患者90 d內(nèi)再次心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加27%。但是，聯(lián)合泮托拉唑與H2受體拮抗劑可避免患者上述風(fēng)險(xiǎn)。無論如何，此項(xiàng)研究缺乏入選患者是否合并使用其他抗血小板藥物，出血并發(fā)癥情況也不詳，不能排除多種偏倚。

同期，Ho等［6］在美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)報(bào)道了類似的回顧性隊(duì)列研究，納入8205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者，其中5244例(63.9%)在出院時或隨訪中醫(yī)生為其開具了PPIs的處方。1561例聯(lián)合使用PPIs和氯吡格雷患者發(fā)生了死亡或再次住院的聯(lián)合終點(diǎn)，經(jīng)多變量分析顯示其較對照組相對風(fēng)險(xiǎn)增高25%。PPIs聯(lián)合氯吡格雷患者的全因死亡較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但再入院率顯著增高(14.6%比6.9%)，再血管化比例也較對照組增多(15.5%比11.9%)。隨后，其余系列小型隊(duì)列研究或者注冊研究，也提示使用氯吡格雷的冠心病患者，可能增加其心血管風(fēng)險(xiǎn)。其中，Stokcl等［7］在聯(lián)合用藥的隨訪隊(duì)列中，泮托拉唑并未能降低患者因缺血性心臟病再住院的權(quán)重。

一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究，159138例患者的薈萃分析顯示，PPIs聯(lián)合氯吡格雷增加29%的主要心血管事件(MACEs)風(fēng)險(xiǎn)，其中心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加31%［8］。但是，PPIs與氯吡格雷的聯(lián)合并未增加患者死亡，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)降低50%。Hulot等［9］在一項(xiàng)包含11959例患者，共10項(xiàng)研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，攜帶功能失活CYP2C19*2等位基因的患者較非攜帶者的MACEs風(fēng)險(xiǎn)增加30%。Hulot同時薈萃13項(xiàng)研究，48674例患者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PPIs的患者M(jìn)ACEs風(fēng)險(xiǎn)可增加至41%，比CYP2C19基因突變者更高，同時，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%。然而，此結(jié)果需謹(jǐn)慎注意由于患者基線情況相異而混淆研究結(jié)論的分析判讀。作者認(rèn)為CYP2C19基因的多態(tài)性與患者臨床情況不良從而導(dǎo)致患者預(yù)后較差。Ho等［6］也認(rèn)為，PPIs聯(lián)合氯吡格雷發(fā)生不良事件的人群，多傾向于存在多種合并癥的高危人群，包括糖尿病、腎衰竭、心力衰竭等。

2.2 氯吡格雷與PPIs聯(lián)合應(yīng)用未影響臨床結(jié)局的研究

另一方面，一些臨床研究結(jié)果揭示了MACEs風(fēng)險(xiǎn)與PPIs及氯吡格雷聯(lián)用并不相關(guān)。TRITON-TIMI 38試驗(yàn)［10］，6795 例 ACS患者中，33%(2795 例)的患者同時接受PPIs治療。與對照組相比，未見其心血管死亡、卒中及心肌梗死的聯(lián)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加。無論是患者是否持續(xù)應(yīng)用PPIs，或者與從未使用PPIs者相比，還是各種PPIs間分組對比，包括H2受體拮抗劑，患者臨床結(jié)局的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。哈佛醫(yī)學(xué)院的Rassen等［11］納入3個州屬＞65歲的冠心病患者隊(duì)列，總計(jì)8565例研究對象。最終，聯(lián)合PPIs和氯吡格雷的患者較未使用PPIs者無論是再住院率、死亡率、心肌梗死、再血管化等終點(diǎn)事件，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。德國學(xué)者Sarafoff等［12］的隊(duì)列研究，納入3338例接受DAPT的PCI術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合PPIs治療的患者基線特征更為高危，死亡相對風(fēng)險(xiǎn)更高。提示需要使用PPIs的患者臨床情況更差，導(dǎo)致預(yù)后更差，同樣不能將死亡風(fēng)險(xiǎn)增高直接歸因于使用PPIs。CREDO研究結(jié)果與之相符，聯(lián)合PPIs治療的患者無論在氯吡格雷組及安慰劑組，均較不需PPIs治療的患者預(yù)后更差。此外，Tentzeris的研究［13］，對1210例前瞻入選的PCI術(shù)后患者進(jìn)行觀察，也未見長期應(yīng)用PPIs對患者M(jìn)ACEs事件的影響。另外，區(qū)分不同的PPIs，無論是奧美拉唑或其他PPIs，均未對患者臨床預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

迄今為止，2010年發(fā)布的 COGENT研究［14］是唯一公布的多中心隨機(jī)對照雙盲的臨床試驗(yàn)，比較PPIs或者安慰劑在DAPT治療患者中對預(yù)后影響。該研究共納入3761例，平均隨訪106 d后，兩組間心血管事件風(fēng)險(xiǎn)幾乎一致，但奧美拉唑組的消化道事件顯著降低。遺憾的是，此項(xiàng)研究因經(jīng)費(fèi)因素提前終止，說服力顯得不足。英國一項(xiàng)最新發(fā)表的薈萃分析顯示，納入23項(xiàng)研究，共222311例患者，即便僅使用PPIs而未應(yīng)用氯吡格雷，患者M(jìn)ACEs風(fēng)險(xiǎn)仍增加28%［15］。表明，氯吡格雷與PPIs聯(lián)合可能并非藥物間相互作用導(dǎo)致MACEs風(fēng)險(xiǎn)。同時，研究者還發(fā)現(xiàn)，無論哪一種PPIs，在分析中未顯示更具安全性優(yōu)勢。

總之，目前仍然缺乏一致性有力證據(jù)證實(shí)PPIs影響使用氯吡格雷患者的心血管預(yù)后?，F(xiàn)有的藥物相互作用的證據(jù)更多間接來源于體外實(shí)驗(yàn)，而臨床依據(jù)大多為回顧性隊(duì)列研究。未來，尚需大型前瞻、隨機(jī)對照、雙盲的臨床試驗(yàn)證據(jù)。因此，嚴(yán)格遵循指南，把握用藥適應(yīng)證，是確?；颊攉@益的最重要前提。同時，欠缺強(qiáng)效證據(jù)支持何種PPI更具減少影響氯吡格雷作用的優(yōu)勢?，F(xiàn)有結(jié)論未能予以明確指導(dǎo)以前，間隔用藥在理論上可一定程度地避免相互作用:PPIs在給藥12 h后體內(nèi)的濃度已經(jīng)下降至較低水平;氯吡格雷在吸收后4～6 h濃度已較低或無法測及。鑒于PPIs在餐前作用更佳，可于早餐前應(yīng)用，而氯吡格雷在睡前服用。

3 普拉格雷與PPIs

TRITON-TIMI 38研究發(fā)現(xiàn)，新型噻吩吡啶類藥物普拉格雷對血小板的抑制作用優(yōu)于氯吡格雷。普拉格雷需經(jīng)肝酶P450系統(tǒng)代謝轉(zhuǎn)化為活性成分，因此面世之初，便遭到藥物相互作用的質(zhì)疑。在一項(xiàng)開放、四階段交叉藥效動力學(xué)與藥代動力學(xué)研究中，健康志愿者予以普拉格雷60 mg或氯吡格雷300 mg，同時聯(lián)合或者不應(yīng)用蘭索拉唑。體外檢測提示，蘭索拉唑并未降低普拉格雷的血小板聚集抑制力，而氯吡格雷卻有所影響［16］。在另一個104例高危ACS患者的治療研究中，普拉格雷聯(lián)合PPIs也未影響 其抗 血 小板 能 力［17］。O'Donoghue 等［10］對PRINCIPLE-TIMI 44及TRITON TIMI 38兩個臨床試驗(yàn)的解讀中，PPIs對普拉格雷的血小板聚集影響輕微，在ACS患者的臨床治療中，未增加其心血管不良事件。近期，TRILOGY ACS研究的結(jié)果雖然未能顯示普拉格雷在藥物保守治療的ACS患者中療效優(yōu)于氯吡格雷，但是在隨機(jī)時聯(lián)合PPIs治療的亞組中，普拉格雷組的事件率較氯吡格雷更低(14.6%比23.8%)。由此，提示在需 PPIs治療的 ACS患者，可能使用普拉格雷更有效降低不良預(yù)后［18］。TRILOGY ACS研究組正在延續(xù)試驗(yàn)，前瞻干預(yù)此類患者更換氯吡格雷至普拉格雷，研究結(jié)果值得期待。

4 替格瑞洛與PPIs

2009年P(guān)LATO試驗(yàn)結(jié)果公布，在ACS的患者中應(yīng)用替格瑞洛治療有效降低死亡及心血管并發(fā)癥，而不增加出血時間。替格瑞洛是可直接作用于ADP受體的活性成份，藥物清除主要經(jīng)CYP3A4，尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP2C酶的代謝途徑。因此，替格瑞洛可能避免與 PPIs產(chǎn)生顯著的藥代動力學(xué)影響。PLATO的亞組研究也顯示，替格瑞洛有效性不受基因多態(tài)性影響［19］。研究中有10285例患者的療效和臨床預(yù)后不受CYP2C19和ABCB1多態(tài)性影響，而氯吡格雷卻依賴于CYP2C19或ABCB1基因型的變化。另一項(xiàng)PLATO的亞組研究表明，替格瑞洛無論是否聯(lián)合PPIs，其血小板活性水平大致相同［20］。

替格瑞洛有望成為既優(yōu)化ACS藥物療效，又較少與PPIs發(fā)生相互作用的藥物。在臨床中，替格瑞洛聯(lián)合使用PPIs是合理安全的。但是，未來也需關(guān)注替格瑞洛與CYP2C19以外肝酶對其藥代學(xué)及藥效學(xué)影響。

PPIs與多種抗血小板藥物P450酶系統(tǒng)代謝，仍需更多的研究證實(shí)PPIs影響抗血小板藥物療效。其中，氯吡格雷療效更多可能與CYP2C19的基因多態(tài)性相關(guān)。目前，尚缺乏絕對證據(jù)提示何種PPIs聯(lián)合抗血小板藥物更安全。患者需PPIs治療或本身就標(biāo)志著其更不良的預(yù)后，而非PPIs藥物的不良反應(yīng)直接導(dǎo)致。未來，更優(yōu)越的策略或許根據(jù)相關(guān)基因檢測及血小板功能檢測，個體化地應(yīng)用抗血小板藥物。期待研發(fā)更為安全有效的新型藥物。就目前而言，應(yīng)遵循指南，合理用藥，嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證，真正使患者受益。

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