劉 亮，姚樹坤

（1.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性胃腸病，它以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹部不適和排便習(xí)慣、性狀的改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。按照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將其分為：便秘型 （constipation predominant IBS，IBSC）、腹 瀉 型 （diarrhea predominantIBS，IBS-D）、混 合 型（mixed IBS，IBS-M）和不確定型（unsubtyped IBS，IBS-U）。IBS發(fā)病的確切機制仍不清楚，目前認(rèn)為，壓力在IBS的發(fā)病過程中可能起到重要作用?，F(xiàn)將壓力在引起IBS發(fā)病中的可能機制做一綜述。

我們認(rèn)為，對人體造成損傷的各種壓力可以是急性也可以是慢性的，小到日常生活中的口角和爭吵，大到威脅生命的重大事件，比如自然災(zāi)害和離異、近親屬死亡等[1]。近30年來的研究發(fā)現(xiàn)了一系列和壓力相關(guān)的激素，比如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing factor，CRF）、促腎上腺皮質(zhì)激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素等，這些激素的非正常性分泌通過直接和間接的途徑破壞胃腸道的正常生理功能。同時，動物實驗和相關(guān)人的研究證實各種慢性或持續(xù)性的壓力刺激可以通過激素外的其他多種途徑參與功能性胃腸病包括IBS的發(fā)病過程，或使疾病的癥狀加重[2]。目前認(rèn)為，壓力可能通過以下途徑參與IBS的發(fā)?。海?）造成腦腸軸（brain-gut-axis，BGA）功能異常；（2）改變腸道正常菌群；（3）影響和破壞正常的腸粘膜屏障功能，增加腸道通透性；（4）引起腸道敏感性的改變；（5）影響和破壞腸道的正常運動功能[2，3]；（6）造成精神心理異常。

1 壓力造成BGA的功能異常

19世紀(jì)人們已經(jīng)認(rèn)識到，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）存在著緊密的相互聯(lián)系。ENS在調(diào)節(jié)腸道運動、激素和各種神經(jīng)介質(zhì)的分泌、腸道感知等方面起到重要作用。CNS通過多種途徑和信號通路（如：自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamic pituitary-adrenal axis，HPA））和ENS之間保持著緊密的雙向交流。這種相互聯(lián)系構(gòu)成了BGA。BGA在維持腸道正常生理功能方面發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明，機體持久暴露于壓力之下可以造成BGA的功能異常，從而引起包括IBS在內(nèi)的各種胃腸道疾病的發(fā)生[4]。這其中，CRF發(fā)揮了重要作用。正常生理狀態(tài)下，CRF在調(diào)節(jié)腸道感知、維持腸道正常運動功能、調(diào)節(jié)腸道免疫、維持腸粘膜屏障功能等方面具有極為重要的意義[3]。在壓力的持續(xù)作用下，HPA軸異常激活，釋放出大量CRF，造成腸道粘膜屏障功能破壞、使腸道的通透性增加；破壞腸黏膜固有免疫，使腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性細(xì)胞因子釋放增加，直接或間接激活Toll樣受體（toll-like receptors，TLR），造成腸道的低度炎癥表現(xiàn)；使腸道敏感性增加，表現(xiàn)為對疼痛的閾值降低等[2，3，5]。同時，在腸粘膜肥大細(xì)胞表面表達(dá)各種CRF受體，CRF和肥大細(xì)胞受體結(jié)合，造成肥大細(xì)胞功能異常，釋放出組胺、各種蛋白酶類，引起腸粘膜上皮屏障功能破壞，造成腸道通透性的增加；肥大細(xì)胞的異常活化可以激活腸道免疫系統(tǒng)，釋放大量炎性因子和促炎介質(zhì)；肥大細(xì)胞引起的各種神經(jīng)生長因子的異常釋放可以造成腸道神經(jīng)元的可塑性發(fā)生改變，造成ENS的功能異常，進而影響到BGA的正常生理功能[1，3，5，6]。

有證據(jù)表明，腸道正常菌群在調(diào)節(jié)BGA生理功能方面發(fā)揮重要作用[7]。各種壓力可以直接造成腸道細(xì)菌種類和數(shù)目的改變。同時，壓力作用下機體各種促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的異常釋放也能影響腸道的正常菌群種類和數(shù)量。腸道正常菌群遭到破壞可以影響腸道正常運動功能、造成腸道敏感性改變、腸道通透性增加、炎性因子和促炎介質(zhì)釋放增加等，從而通過神經(jīng)、免疫系統(tǒng)和直接影響腸粘膜正常生理功能等途徑影響和作用于BGA[7，8]。

通過核磁共振成像技術(shù)我們發(fā)現(xiàn)，持久地處于各種壓力環(huán)境中（例如長期的胃腸道疼痛刺激），人的大腦中的特殊區(qū)域，如杏仁核、藍(lán)斑核、海馬等部位將發(fā)生不可逆的改變。這也有力地證實了壓力可以造成BGA的改變和功能異常[9]。

2 改變腸道正常菌群

腸道正常菌群在維持和調(diào)節(jié)腸道正常生理功能方面具有極其重要的意義。目前較為公認(rèn)的是，腸道正常菌群在調(diào)節(jié)腸道免疫、腸粘膜損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)腸道運動和感知功能、抑制腸道炎癥、發(fā)揮ENS正常調(diào)節(jié)功能、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要功能[10]。Lyte等研究證實，持續(xù)壓力作用下導(dǎo)致激素的異常分泌（比如兒茶酚胺類激素）能夠直接或通過免疫的途徑間接影響到腸道細(xì)菌的正常生長，造成如乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)目減少，大腸桿菌等有害細(xì)菌數(shù)目增多，同時可以使有害菌的毒力增強，造成腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞[11]。Konturek等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用腸道益生菌制劑能夠顯著減少壓力造成的胃腸道損傷[12]。Lomax等指出，壓力作用下機體去甲腎上腺素產(chǎn)生增多，從而引起腸道運動功能異常并阻礙腸道粘膜上皮鐵離子的正常轉(zhuǎn)運，進而間接影響到腸道正常菌群的生長[13]。急性或持續(xù)的壓力作用于機體，通過神經(jīng)、激素和免疫等機制改變正常菌群數(shù)量和種類，進而影響到腸道正常的生理功能，其具體的作用機制仍有待更深入的研究。

3 影響和破壞正常的腸粘膜屏障功能，增加腸道通透性

腸粘膜屏障的完整對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起到了非常重要的作用。其中，腸粘膜上皮屏障 （intestinal epithelial barrier，IEB）是腸粘膜屏障的主要組成部分。腸粘膜上皮屏障功能的完整在維持正常的腸道水分、電解質(zhì)、營養(yǎng)成分的轉(zhuǎn)運方面意義重大。同時，它也參與腸道抗原性物質(zhì)的清除過程[2]。IEB由單層腸上皮細(xì)胞 （intestinal epithelial cells，IECs）組成，細(xì)胞間緊密連接（tight junction，TJ）是參與組成IEB的主要結(jié)構(gòu)。緊密連接（zonula occludens，ZO）蛋白是組成TJ的主要蛋白，在參與腸粘膜上皮損傷修復(fù)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面發(fā)揮著重要作用[14]。慢性壓力或手術(shù)創(chuàng)傷能夠改變TJ的正常結(jié)構(gòu)功能，造成IEB的組織結(jié)構(gòu)和功能破壞，從而引起腸道通透性增加，腸道抗原性物質(zhì)通過破壞、增大的細(xì)胞間隙進入腸道，激活肥大細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)的激活和各種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放增加，從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀[2]。腹痛和腸道運動功能的改變是IBS患者的主要臨床特征。有學(xué)者在動物模型和IBS患者中發(fā)現(xiàn)，急性壓力可以觸發(fā)并加重癥狀[2，15]。有研究表明，急性壓力可以造成肥大細(xì)胞的異常激活，這種肥大細(xì)胞的功能異常和腸道通透性增加以及腸道高敏感關(guān)系密切[16，17]。對壓力進行早期干預(yù)，同時應(yīng)用針對TJ的保護性的阻斷劑能夠改善IBS患者的臨床癥狀，減輕腸道的高通透性[18]。不可否認(rèn)，目前的多數(shù)研究數(shù)據(jù)是在動物實驗或動物模型中獲得的，關(guān)于壓力怎樣具體造成腸粘膜屏障功能的改變和破壞以及腸道通透性增加并如何進一步引起IBS的發(fā)生有待于進行更深入的機制性研究，進而獲得更多的關(guān)于IBS患者的臨床和實驗數(shù)據(jù)。

4 引起腸道敏感性的改變

實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，壓力和IBS患者腸道敏感性改變有關(guān)[19]。Posserud等研究發(fā)現(xiàn)，在事先給予精神壓力刺激的前提下進行腸道球囊擴張，得到的數(shù)據(jù)顯示，正常對照組腸道感覺閾值增高，而IBS患者組閾值無明顯變化；在無精神壓力的預(yù)先刺激下，正常對照組腸道感覺閾值在正常范圍內(nèi)，而IBS患者組閾值明顯降低；另外，在進行腸道球囊擴張中，IBS患者針對壓力的主觀判別分級也明顯高于正常對照組[20]。Murray等證實，不論在施加何種不同種類壓力刺激下進行腸道球囊擴張（軀體壓力和精神壓力），IBS患者組的腸道非疼痛和疼痛閾值都明顯低于正常對照組[21]。在動物實驗中Rachel等發(fā)現(xiàn)，出生后早期便離開母親的小鼠成年后腸道具有高敏感性[15]。針對壓力是怎樣具體造成腸道敏感性改變的機制還不十分清楚。目前認(rèn)為，急性或慢性壓力刺激造成的中樞和外周致敏起到了重要作用。同時，各種壓力引起的免疫系統(tǒng)功能異常和腸道菌群改變造成的各種炎性和細(xì)胞因子釋放增加；肥大細(xì)胞異常激活；腸道各種神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生和分泌異常造成的腸道神經(jīng)細(xì)胞可塑性改變等都可能參與到腸道敏感性改變的進程中。

5 影響和破壞腸道的正常運動功能

Welgan等證實，在事先給予各種壓力刺激下，IBS患者的腸道運動功能和正常對照組相比明顯亢進。其他相關(guān)研究也證實，在壓力作用下，IBS患者的腸道正常運動功能發(fā)生異常改變[22]。壓力造成腸道運動功能改變的具體機制不十分清楚，分析原因可能是機體在內(nèi)、外界壓力持續(xù)作用下，胃腸道正常的各種神經(jīng)反射功能發(fā)生異常變化；同時，壓力造成的調(diào)節(jié)腸道正常運動功能的各種激素分泌失衡；另外，急性或慢性壓力引起的中樞調(diào)節(jié)機制異常和腸道神經(jīng)系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)機制失靈以及因此造成的BGA功能異?？赡軈⑴c其中。

6 造成精神心理異常

在IBS患者中，有相當(dāng)大的比例同時具有精神障礙，精神障礙至少在一定程度上可能影響到IBS的發(fā)生、發(fā)展。目前普遍認(rèn)為，各種壓力因素能夠促使精神心理異常，從而間接引起IBS的發(fā)病[23]。研究表明，壓力更容易引發(fā)精神心理和軀體方面的癥狀，進而導(dǎo)致IBS的發(fā)病[24]。發(fā)病前承受各方面壓力的IBS患者和無壓力組IBS患者對比，焦慮、抑郁、軀體化癥狀的發(fā)生比例也明顯升高。一項針對美國退伍女兵（美國女兵服役期間普遍遭受各種壓力刺激，單就遭受性侵犯的比例就高達(dá)38.9%）的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，美國退伍女兵的IBS患病率為33.5%，和對照組比較，遭受壓力刺激下的IBS患者抑郁等精神心理疾病的發(fā)病率明顯偏高[25]。我們可以看到，壓力可能通過促使精神心理異常從而導(dǎo)致IBS的發(fā)生、發(fā)展。壓力可能通過引起精神心理障礙進而造成GNS的調(diào)節(jié)異常，從而導(dǎo)致ENS的功能紊亂，進一步引起B(yǎng)GA的正常調(diào)節(jié)功能障礙，造成腸道運動功能異常、腸道高敏感性改變、腸道持續(xù)炎癥反應(yīng)、腸道固有免疫系統(tǒng)的異常激活等來引起IBS發(fā)病[23]。壓力通過精神心理的改變來造成IBS發(fā)病的具體可能機制仍不十分清楚，需進行更深入的研究。

總之，機體內(nèi)外的各種急性或慢性持續(xù)性壓力刺激和IBS的發(fā)病關(guān)系密切，其詳盡和具體的作用機制目前還不十分清楚。今后，更多的研究工作需要開展去進一步探索并掌握壓力引起IBS發(fā)病的各種病理生理機制，從而對IBS的高危人群開展有目的性、針對性的預(yù)防措施，減少IBS的發(fā)病。

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