方以群，張 懿

氧氣對于細胞的代謝和能量產(chǎn)生有著非常重要的作用，但過多的吸入氧氣也會給機體帶來毒性作用。新生兒長期氧療可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，導致支氣管肺泡發(fā)育不良。潛水時長時間吸入高分壓氧、應用高壓氧治療減壓病時，也會導致氧中毒的發(fā)生。氧氣的毒性作用在于體內(nèi)線粒體代謝氧氣的過程中所產(chǎn)生的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)。ROS能夠損傷細胞中的小分子如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂類等，通過調(diào)節(jié)轉錄因子和靶基因的激活導致細胞的凋亡或壞死。

肺是最早接觸氧氣的部位，因此是氧中毒的主要損傷靶器官之一。高氧能夠誘導肺內(nèi)的炎癥反應、肺泡-毛細血管屏障破壞、氣體交換障礙和肺水腫[1]。

1 高氧誘導急性肺損傷的分子機制

研究證實，ROS的過度產(chǎn)生和大量炎癥細胞募集入肺是高氧誘導急性肺損傷的主要損傷機制[2]。

高氧條件下，ROS產(chǎn)生的主要部位是線粒體和煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶[3]。募集入肺的大量炎癥細胞所釋放的ROS是導致氧中毒肺損傷的主要來源，而炎癥細胞產(chǎn)生的ROS則完全來源于NADPH氧化酶系統(tǒng)。除了炎癥細胞通過NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，內(nèi)皮細胞也能利用自身的NADPH氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生ROS，誘導內(nèi)皮屏障的破壞[4]。

在促炎癥因子和趨化因子的作用下，大量的炎癥細胞募集入肺，除了破壞內(nèi)皮屏障，炎癥細胞還釋放大量的蛋白酶和可溶性物質(zhì)[5]，進一步加重肺內(nèi)的炎癥反應和肺泡上皮細胞損傷，誘導多條信號轉導通路和多種轉錄因子的激活。

因而，減少ROS的產(chǎn)生，減輕肺內(nèi)的炎癥反應以及調(diào)節(jié)信號轉導通路和轉錄因子的活性是氧中毒肺損傷中的重要治療靶點。

2 減少ROS的過度產(chǎn)生

炎癥細胞通過NADPH氧化酶系統(tǒng)所產(chǎn)生的ROS是氧中毒肺損傷的主要來源。線粒體通透性轉運孔組成蛋白環(huán)孢素受體D(可使細胞免受鈣超載和氧化應激損傷)的缺失并不能減輕高氧所誘導的肺損傷[6]，所以相對于線粒體途徑NADPH氧化酶系統(tǒng)的激活在氧中毒肺損傷中更為重要。但也有研究發(fā)現(xiàn)，高氧誘導的肺內(nèi)皮細胞ROS的產(chǎn)生始于線粒體途徑的激活，隨后才有細胞內(nèi)鈣離子信號和Rac亞族Rac1轉位所激活的NADPH氧化酶的參與。線粒體復合物Ⅰ的抑制劑魚藤酮(rotenone)和細胞內(nèi)的鈣離子螯合劑能夠完全抑制高氧誘導的NADPH 氧化酶的激活[7]。

NADPH氧化酶的激活是一個非常復雜的過程，需要其細胞質(zhì)成分p47phox、p67phox和Rac1/2轉位到膜上，與膜上的Nox(NADPH oxidase，Nox)蛋白家族和p22phox正確裝配形成復合物[8]。除了NADPH氧化酶成分的正確裝配，肌動蛋白細胞骨架的重排和脂質(zhì)筏結構也參與NADPH氧化酶的激活。引起NADPH氧化酶激活的信號轉導途徑也是非常復雜的，至今尚未完全闡明。但通過不同環(huán)節(jié)抑制NADPH氧化酶的激活都能減輕ROS的產(chǎn)生，減輕高氧所誘導的肺損傷嚴重程度。由于內(nèi)皮細胞ROS的產(chǎn)生能夠介導內(nèi)皮屏障的破壞，所以抑制NADPH氧化酶的激活還能減輕高氧所誘導的肺通透性的增加，維持內(nèi)皮屏障。

研究證實，高氧能夠誘導細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和 p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號轉導途徑的激活，從而誘導內(nèi)皮細胞NADPH氧化酶的激活[9]。Src激酶能夠促使高氧條件下p47phox的磷酸化，從而激活NADPH氧化酶，Src的顯性失活或小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)則能夠減少高氧條件下內(nèi)皮細胞ROS的產(chǎn)生[10]。磷脂酶A2、磷脂酶C和磷脂酶D也都參與內(nèi)皮細胞NADPH氧化酶的激活[11]。肌動蛋白細胞骨架的重排和其結合蛋白皮層蛋白(cortactin)的磷酸化使細胞質(zhì)中的p47phox轉位，從而誘導內(nèi)皮細胞NADPH氧化酶的激活和ROS的產(chǎn)生[12]。肌動蛋白穩(wěn)定劑的預處理能夠減少內(nèi)皮細胞ROS的產(chǎn)生，肌動蛋白解聚劑則使ROS產(chǎn)生的基礎量和高氧條件下ROS產(chǎn)生的誘導量明顯增多[13]。肌球蛋白三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)酶是促使細胞骨架發(fā)生重排的動力因素，肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)或 Rho蛋白激酶調(diào)節(jié)的肌球蛋白輕鏈的磷酸化能夠誘導NADPH氧化酶的激活和ROS的產(chǎn)生[14]。和MLCK激活的作用類似，內(nèi)皮細胞膜上的脂質(zhì)筏也是介導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ROS的一個支架結構，它通過募集NADPH氧化酶中的各種亞成分和細胞骨架蛋白誘導NADPH氧化酶的激活。IQ模體的RasGTP酶活化蛋白1(IQ motif containing GTPase activating protein 1，IQGAP1)能夠與Nox2相互作用調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生[15]，小窩蛋白1(caveolin-1，Cav1)表達量的下調(diào)或基因缺失也能部分減少內(nèi)皮細胞中ROS的產(chǎn)生[16]。

除了抑制線粒體途徑和NADPH氧化酶的激活，其他抗氧化劑的使用也能通過抑制環(huán)加氧酶、一氧化氮合酶、細胞色素P450系統(tǒng)和黃嘌呤氧化酶等ROS產(chǎn)生途徑減少高氧誘導的ROS過度產(chǎn)生，如N-硝基-L-精氨酸-甲基酯(N-Nitro-L-arginine methyl ester，L-NAME)、二聯(lián)苯碘(diphenyleneiodonium，DPI)和夾竹桃麻素(apocynin)等[17]。

3 炎癥細胞浸潤和肺內(nèi)炎癥反應的調(diào)控

除了ROS過度產(chǎn)生，大量炎癥細胞募集入肺所引起的肺內(nèi)炎癥反應也是氧中毒肺損傷的一個重要特征，而且炎癥細胞浸潤與肺損傷的嚴重程度密切相關[18]。

炎癥細胞浸潤與其趨化能力有關。高氧使促炎癥因子和趨化因子的趨化作用大大增加，所以高氧使炎癥細胞的趨化能力大大提高。研究證明，白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是氧中毒肺損傷中的一個重要的介導者[19]。IL-8需要CXC趨化因子受體-1(CXC chemokine receptor-1，CXCR-1)和 CXCR-2相互作用產(chǎn)生它的趨化作用[20]。高氧能夠誘導CXCR-2 的表達量上調(diào)[21]。通過基因缺失[22]或使用CXCR-2配體中和抗體的方法[23]，抑制IL-8的趨化作用能夠明顯減少肺組織中的白細胞數(shù)量，減少肺泡上皮細胞的凋亡和改善肺損傷小鼠的生存率。

高遷移率族B1蛋白(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是另一個可以作為干預靶點的促炎癥因子。HMGB1是在全身性炎癥反應中發(fā)現(xiàn)的一個強有力的促炎癥因子，它可以作為信號分子誘導其他多種促炎癥因子的釋放，擴大局部和全身的炎癥反應[24]。高氧能誘導肺損傷小鼠支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中HMGB1的累積和巨噬細胞中HMGB1的表達，重組HMGB1能誘導巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、巨噬細胞炎癥蛋白-2(macrophage-derived inflammatory mediator-2，MIP-2)的釋放[25]。

白細胞從血管內(nèi)進入肺泡腔需跨越內(nèi)皮細胞和上皮細胞屏障，黏附分子對于白細胞與內(nèi)皮細胞或上皮細胞間的相互作用非常重要。CD11b/CD18、CD44、胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1、ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、血小板內(nèi)皮細胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)和跨膜連接黏附分子(junctional adhesion molecules，JAMs)在高氧和其他誘因導致的急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)中都不同程度地在不同時段介導了白細胞在內(nèi)皮細胞和上皮細胞中的黏附和遷移[26]，但單一阻斷某一黏附分子的表達對于減輕氧中毒肺損傷的炎癥反應并不十分理想。

炎癥細胞募集入肺的過程中還釋放大量的蛋白酶和可溶性物質(zhì)。臨床證據(jù)顯示，ALI患者的BALF和血漿里都能檢測到中性粒細胞的彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，而且其量的多少與肺損傷的嚴重程度密切相關[27]。動物實驗證實，氣管內(nèi)給予彈性蛋白酶能夠誘導ALI[28]，抑制彈性蛋白酶則對高氧誘導的肺損傷動物具有保護作用[29]。高氧吸入后，募集入肺的白細胞大量表達MMP9和MMP12，MMP9基因缺失明顯增加肺損傷小鼠的生存率[30]。中性粒細胞釋放的血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、組胺和凝血酶，則通過激活不同的信號轉導通路誘導內(nèi)皮細胞通透性的增加[31]。

高氧誘導的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解也參與肺內(nèi)的炎癥反應。ECM中大分子的透明質(zhì)酸(haluronic acid，HA)一旦降解為小分子片斷即成為信號分子介導炎癥反應和誘導肺細胞的凋亡[32]。抑制HA的降解或是給予大分子HA干預能夠減輕炎癥反應，減少肺泡上皮細胞的凋亡[33]。由于損傷局部的小分子HA片斷的清除依賴于細胞表面CD44的存在和其下游Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)所介導的信號通路，所以CD44和TLR4對于HA介導的炎癥反應具有調(diào)節(jié)作用[34]。CD44基因缺失加重高氧誘導的肺損傷[35]。TLR3/4基因缺失使BALF中的白細胞和促炎癥因子明顯增多，降低高氧誘導的肺損傷動物的生存率[36]。

4 信號轉導通路和轉錄因子活性的調(diào)節(jié)

肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮細胞連接于同一基底膜上，構成肺泡上皮屏障，維持正常的肺功能。ROS和炎癥反應能夠直接引起肺泡上皮細胞的損傷。除了凋亡和壞死，高氧還能誘導肺泡上皮細胞的另外一種死亡方式，即所謂的腫瘤病(oncosis)[37]。但無論是凋亡還是非凋亡性的肺泡上皮細胞的死亡都會引起一系列調(diào)節(jié)細胞凋亡的信號轉導通路的激活。利用抑制劑或是基因敲除的方法，MAPK家族成員包括ERK1/2、Jun氨酸末端激酶(Jun amino-terminal kinase，JNK)1/2和p38MAPK被證明在高氧誘導的肺泡上皮細胞損傷中發(fā)揮著調(diào)節(jié)細胞凋亡和炎癥反應的重要作用。

ERK途徑的激活能夠減輕高氧誘導的肺泡Ⅱ型上皮細胞的凋亡，其選擇性抑制劑PD-98059的應用則取消了這種保護作用[38]。線粒體乙醛脫氫酶(mitochondrial aldehyde dehydrogenase，mtALDH)和具有抗炎性質(zhì)的肌苷也是通過ERK途徑的激活或者是代償性Akt途徑的激活減輕高氧誘導的肺泡上皮細胞的凋亡[39]。但也有實驗證實，ERK1/2的激活增加了小鼠肺泡上皮細胞-12(murine lung epithelial cell-12，MLE-12)對于高氧誘導的細胞凋亡的敏感性，PD-98059的處理則明顯減少了高氧小鼠肺組織中Caspase-3的激活和原位末端轉移酶標記(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling，TUNEL)陽性細胞數(shù)[3]。類似的結果也曾出現(xiàn)于高氧誘導的巨噬細胞損傷中[40]。所以，在高氧誘導的肺損傷中，ERK1/2促進或抑制凋亡的作用可能是依賴于細胞類型和培養(yǎng)條件的。與ERK1/2不同，JNK和p38MAPK則能夠促進高氧誘導的多種肺泡上皮細胞株的凋亡，因而在高氧誘導的肺泡上皮細胞損傷中被認為是凋亡或非凋亡性細胞死亡的促進因素[41]。

盡管激活MAPKs信號通路的上游基因目前不是很清楚，但多種基因和轉錄因子已被證明在高氧誘導的肺損傷中被MAPKs途徑激活并作為其下游的效應分子，其中包括促進細胞凋亡的 Bax/Bid、Caspases、p53和抑制細胞凋亡的B細胞淋巴瘤因子-2(B cell lymphoma-2，BCL-2)、血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1)、熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)、Akt、抗氧化反應元件(antioxident response element，ARE)、TLR4 以及 IL-6、IL-11、IL-8、IL-11β、TNF-α、VEGF、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、角質(zhì)細胞生長因子(Keratinocyte growth factor，KGF)等多種細胞因子和促炎癥因子[42]。

高氧還能誘導多種核轉錄因子的激活，被認為發(fā)揮重要介導作用的有核因子-κB(nuclear factorkappa B，NF-κB)、激活蛋白-1(activating protein-1，AP-1)、核因子 E2調(diào)節(jié)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2)及信號轉導和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)。

高氧誘導的NF-κB的激活及其作用具有細胞種類特異性和損傷特異性。高氧能夠誘導非小細胞肺癌耐藥細胞株A549細胞NF-κB的激活，但對于細胞凋亡并沒有保護作用[43]。NF-κB的激活增強高氧誘導的肺損傷小鼠中肺細胞的凋亡，其活性抑制則抵消這種對于凋亡的促進作用[44]。與此相反，抑制高氧誘導的NF-κB的激活增加了肺上皮細胞的非凋亡性死亡，并且減少了具有細胞保護作用的錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，MnSOD)的表達[45]。高氧預處理的非小細胞肺癌耐藥細胞株A549細胞由于NF-κB的激活減少了過氧化氫(hydrogenperoxide，H2O2)誘導的細胞凋亡，抑制NF-κB的激活則保護作用消失[46]。實驗證實，高氧誘導的NF-κB的激活及其作用還受發(fā)育的影響。高氧能夠誘導新生鼠而不是成年鼠肺組織中NF-κB的激活，與成年鼠相比，新生鼠對于高氧具有較強的耐受力，抑制新生鼠肺組織中NF-κB的激活則其肺損傷程度與成年鼠相比差別無統(tǒng)計學意義[44]。然而臨床證據(jù)顯示，NF-κB活性增強與早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征有關，能夠增加支氣管肺泡發(fā)育不良的風險[47]。

和NF-κB類似，高氧誘導的 AP-1激活也受到發(fā)育的影響，并具有組織特異性[48]。阻斷AP-1的激活能夠增加高氧誘導的大鼠肺泡上皮細胞的凋亡[41，49]。在高氧誘導的非小細胞肺癌耐藥細胞株A549細胞損傷中，JNK/AP-1途徑激活的一個特異性的下游靶基因就是IL-8啟動子，AP-1的激活通過IL-8誘導肺內(nèi)的炎癥反應[50]。

NRF2在正常情況下被阻遏蛋白Kelch樣ECH相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1)固定于細胞質(zhì)，在外源物或氧化劑的作用于與KEAP1解離，轉位入核，通過ARE誘導一系列具有解毒作用的酶類的表達，如谷胱甘肽S轉移酶(glutathione S transferases，GSTs)和NADPH氧化酶、笨醌氧化還原酶等[51]。高氧能夠誘導肺的NRF2基因激活[52]。NRF2基因缺失小鼠的肺損傷加重，不能上調(diào)ARE介導的抗氧化酶的表達，與野生型小鼠相比，存在一系列基因表達上的紊亂[53]。

STAT基因缺失明顯加重高氧誘導的肺損傷，使包括IL-6在內(nèi)的促炎癥因子的表達明顯增加[54]。STAT基因組成性的過表達則能通過抑制中性粒細胞釋放的MMP9和MMP12在氧中毒肺損傷中發(fā)揮保護作用[30]。

ROS的過度產(chǎn)生和大量炎癥細胞募集入肺是高氧誘導肺損傷的主要原因。ROS和肺內(nèi)炎癥反應誘導眾多復雜而相互疊加的信號轉導通路的激活和下游靶基因及轉錄因子的表達變化，導致肺泡上皮細胞的損傷和肺內(nèi)通透性的增加。高氧誘導的肺損傷是一個非常復雜的綜合征，至今尚未有確切而有效的治療方法。減少ROS的過度產(chǎn)生，減少炎癥細胞的募集入肺，調(diào)節(jié)MAPKs、NF-κB等信號轉導通路和轉錄因子的活性是氧中毒肺損傷中的重要干預靶點，但尚需要更加深入的研究。在復雜的病理生理機制和相互疊加的信號轉導通路中尋找共同點是進一步研究的一個方向，以達到單一阻斷但獲取多方面保護作用的潛在效應。

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