殷亮 王曉慧

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

雄激素的生物學(xué)作用廣泛，除與生殖功能有關(guān)外，它能促進(jìn)骨骼生長、肌肉肥大，還能刺激促紅細(xì)胞生成素分泌、調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)后肌糖原的超量恢復(fù)過程。睪酮是人體主要的同化激素，大量研究顯示，運(yùn)動(dòng)員較高的血睪酮水平有助于其運(yùn)動(dòng)能力的維持，機(jī)體運(yùn)動(dòng)能力與血睪酮呈較高的正相關(guān)[1，2]。過度運(yùn)動(dòng)造成的運(yùn)動(dòng)性低血睪酮是運(yùn)動(dòng)員體能低下的重要因素之一，已成為制約運(yùn)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)能力正常發(fā)揮的關(guān)鍵問題。

睪酮通過與雄激素受體 （Androgen receptor，AR）結(jié)合而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)睪酮水平，對AR也產(chǎn)生特定的影響。目前，研究運(yùn)動(dòng)與睪酮相關(guān)關(guān)系的文獻(xiàn)很多，而研究運(yùn)動(dòng)對雄激素受體影響的文獻(xiàn)不多。本文就運(yùn)動(dòng)時(shí)雄激素受體表達(dá)和活性的改變及其對運(yùn)動(dòng)能力的影響做一綜述。

1 A R的結(jié)構(gòu)、功能及分布

1.1 AR的結(jié)構(gòu)及功能

AR由918個(gè)氨基酸組成，由八個(gè)外顯子編碼。外顯子1編碼轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對AR的轉(zhuǎn)錄激活活性有重要的調(diào)控作用；外顯子2和3編碼DNA結(jié)合區(qū)，它能識別并結(jié)合雄激素靶基因上的一段特異的DNA序列－雄激素反應(yīng)元件 （Androgen responsive element，ARE）；外顯子4至8編碼配體結(jié)合區(qū)，它能結(jié)合雄激素這一配體，還能與熱休克蛋白結(jié)合，并可使結(jié)合配體后的AR形成二聚體。

AR屬于核受體超家族，該超家族的成員主要包括糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、孕激素受體、甲狀腺素受體、維生素D受體等。作為一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，AR未活化時(shí)主要存在于細(xì)胞漿中，并與熱休克蛋白（Heat shock protein，HSP）等伴侶蛋白分子結(jié)合。當(dāng) AR與雄激素結(jié)合后，AR與HSP解離，繼而發(fā)生同二聚體化，通過核定位信號的介導(dǎo)進(jìn)入核內(nèi)，與靶基因上的ARE結(jié)合，并在共激活和／或共抑制因子的協(xié)同作用下調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和維持男性第一、第二性征，促進(jìn)肌肉發(fā)達(dá)、增強(qiáng)肌肉力量以及消除疲勞等多種生理功能。

1.2 AR 的分布

AR在性器官及其相鄰組織有高表達(dá)，在非生殖系統(tǒng)的組織中表達(dá)水平比生殖系統(tǒng)低。在非生殖器官，如骨骼肌[3]、心肌[4]、外周血白細(xì)胞[5]、肝、胃、腦、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)[6]等都有程度不等的AR分布。絕大多數(shù)人的骨骼肌中能檢測到AR，且分布在肌源性衛(wèi)星細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及肌管中，其主要靶細(xì)胞可能是肌源性衛(wèi)星細(xì)胞。

2 運(yùn)動(dòng)對骨骼肌A R表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄激活活性的影響

動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)造成骨骼肌形態(tài)和功能發(fā)生改變時(shí)，往往伴隨著骨骼肌AR水平的變化，以及AR轉(zhuǎn)錄激活活性的改變。

2.1 運(yùn)動(dòng)對骨骼肌AR表達(dá)水平的影響

2.1.1 耐力運(yùn)動(dòng)對AR表達(dá)的影響

研究表明，一次急性運(yùn)動(dòng)增加AR表達(dá)。劉成等報(bào)道一次力竭運(yùn)動(dòng)可使股四頭肌、提肛肌組織的AR結(jié)合容量升高[7]。Aizawa等發(fā)現(xiàn)，一次急性耐力運(yùn)動(dòng)使雌性大鼠AR mRNA和蛋白表達(dá)較靜息時(shí)增加，但雄性大鼠沒有顯著性變化[8]。長期的適宜運(yùn)動(dòng)顯著提高股四頭肌AR結(jié)合容量，且高于一次力竭運(yùn)動(dòng)的水平[9]。在對動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，SD大鼠進(jìn)行7和21天耐力運(yùn)動(dòng)后，跖肌中的AR蛋白水平分別增加了1.06倍和2.79倍，7天運(yùn)動(dòng)后AR mRNA 增加了4.3倍[10]。跑臺耐力訓(xùn)練增加大鼠腓腸肌AR蛋白的表達(dá)和總的蛋白量[11]。然而，也有不同的研究結(jié)果。Matsakas等研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠進(jìn)行耐力運(yùn)動(dòng)后，腓腸肌、股外側(cè)肌和比目魚肌AR mRNA的表達(dá)沒有改變[12]。郝鑫鑫等發(fā)現(xiàn)1周跑臺耐力訓(xùn)練后，大鼠脛骨前肌AR蛋白表達(dá)呈下降趨勢[13]。這可能是由于取樣的部位、時(shí)間以及運(yùn)動(dòng)方式不同導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)對AR表達(dá)水平作用的差異。此外，運(yùn)動(dòng)對AR的影響與肌纖維類型也有關(guān)系。Deschenes等報(bào)道對慢肌纖維達(dá)87%的比目魚肌進(jìn)行耐力訓(xùn)練可增加其AR結(jié)合容量；對快肌纖維含量達(dá)98%的趾長伸肌進(jìn)行耐力訓(xùn)練，其AR結(jié)合容量不變；而進(jìn)行抗阻訓(xùn)練，則增大趾長伸肌的AR結(jié)合容量。這表明耐力訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練對大鼠骨骼肌AR水平的影響與肌纖維類型有關(guān)[14]。

但過度運(yùn)動(dòng)會(huì)降低AR的表達(dá)水平。過度訓(xùn)練狀態(tài)下的大鼠除血清總睪酮水平下降外，股四頭肌、腓腸肌AR最大結(jié)合容量顯著下降，且AR最大結(jié)合容量的下降幅度約為血清總睪酮下降幅度的2倍[15]。陸一帆等也發(fā)現(xiàn)長期力竭運(yùn)動(dòng)可顯著降低股四頭肌的 AR 結(jié)合容量[9]。

2.1.2 抗阻運(yùn)動(dòng)對AR表達(dá)的影響

大多數(shù)研究顯示，長期抗阻運(yùn)動(dòng)增加AR的mRNA和蛋白表達(dá)。如第2次和第3次大強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)（每次間隔2天）后骨骼肌AR mRNA和蛋白水平明顯提高[16]；抗阻訓(xùn)練后3 h，股外側(cè)肌的AR比對照組顯著增加[17]；長期的力量訓(xùn)練可使斜方肌的AR水平增加[18]等。然而，Ahtiainen等的研究發(fā)現(xiàn)，力量訓(xùn)練沒有改變成年男性股外側(cè)肌AR的mRNA和蛋白含量，原因是受試者均為經(jīng)過數(shù)年訓(xùn)練者，對抗阻訓(xùn)練已有很好的適應(yīng)，而未訓(xùn)練者抗阻訓(xùn)練后AR表達(dá)水平顯著增加[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練能降低AR的水平，如Ratamess等發(fā)現(xiàn)盡管1組深蹲運(yùn)動(dòng)沒有改變受試者AR的表達(dá)，但6組深蹲抗阻運(yùn)動(dòng)后1 h受試者股外側(cè)肌AR減少了約46%[20]。Vingren等報(bào)道，10個(gè)重復(fù)的6組深蹲練習(xí)后，男性在運(yùn)動(dòng)后70 min股外側(cè)肌AR顯著減少，女性運(yùn)動(dòng)后10 min出現(xiàn)類似的反應(yīng)，表明AR在階段性應(yīng)答上存在性別差異[21]。這些不同結(jié)果的出現(xiàn)可能與運(yùn)動(dòng)后測定時(shí)間、運(yùn)動(dòng)方式、營養(yǎng)、受試者取材和睪酮的變化有關(guān)。此外，上述研究都是成組研究，組間均數(shù)沒有變化甚至降低，但不排除抗阻訓(xùn)練能改變受試者個(gè)體的AR表達(dá)。Ahtiainen等的研究發(fā)現(xiàn)，21周力量練習(xí)雖不能增加老年和青年男性AR mRNA和蛋白水平的均值，但個(gè)體的AR含量在21周力量練習(xí)后卻顯著增加，且與其股四頭肌伸肌的力量增長、肌纖維含量和瘦體重增加有關(guān)[22]。

2.2 運(yùn)動(dòng)對骨骼肌AR轉(zhuǎn)錄激活活性的影響

運(yùn)動(dòng)不僅改變AR的含量，還可通過提高AR的轉(zhuǎn)錄激活活性來調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成。AR是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞核內(nèi)與靶基因的ARE結(jié)合，通過調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)而產(chǎn)生生物效應(yīng)。AR的轉(zhuǎn)錄激活活性決定了靶基因的轉(zhuǎn)錄水平，是實(shí)現(xiàn)其生理作用非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。但這方面的研究還剛起步。葉鳴等的研究發(fā)現(xiàn)，4周耐力運(yùn)動(dòng)不僅能增加AR的表達(dá)水平，還能增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄激活活性，從而促進(jìn)骨骼肌蛋白的合成[11]。其他實(shí)驗(yàn)室也得到了類似的結(jié)果，即運(yùn)動(dòng)可促進(jìn) AR 的轉(zhuǎn)錄激活活性[23，24]。

3 運(yùn)動(dòng)對骨骼肌A R表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄激活活性影響的機(jī)制

3.1 睪酮的作用

男性睪酮主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞生成，除了睪丸之外，腎上腺皮質(zhì)以及女性的卵巢也能產(chǎn)生雄激素。睪酮被認(rèn)為是促進(jìn)肌肉生長、增加肌肉力量最重要的因素，可以作用于AR的不同環(huán)節(jié)，包括調(diào)節(jié)AR數(shù)量、活性和代謝等。多數(shù)研究證明雄激素正向調(diào)節(jié)AR的表達(dá)。大鼠或小鼠去勢后AR的蛋白水平顯著降低，給予雙氫睪酮治療后，AR的表達(dá)可恢復(fù)到正常水平?？棺柽\(yùn)動(dòng)增加肌肉中AR的表達(dá)，其作用是通過增加血睪酮水平實(shí)現(xiàn)的，升高的血睪酮一方面增加AR的mRNA水平，另一方面也延長AR的半衰期（3.1 h 延長到 6.6 h），從而實(shí)現(xiàn)其增加 AR 蛋白水平的作用[17]。

有關(guān)雄激素對AR活性影響的報(bào)道較少，在雄激素存在的情況下，AR的轉(zhuǎn)錄激活活性增強(qiáng)，是無雄激素時(shí)的2～4倍。

3.2 IGF－1、IGF－1R 信號通路

AR最主要的激活途徑是雄激素的作用，除此之外，還存在雄激素非依賴的AR激活途徑。胰島素樣生長因子（IGF－1）及其受體（IGF－1R）、生長因子、角質(zhì)細(xì)胞生長因子等都能夠激活未與配體結(jié)合的AR。

3.2.1 IGF－1 信號通路

近年來的研究已充分證明IGF－1在促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成中的作用。AR、IGF－1 mRNA的增加與肌肉增加明顯正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)對性腺機(jī)能減退的老年男性補(bǔ)充外源性的睪酮可增加其肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉力量，同時(shí)伴隨著肌肉中IGF－1的mRNA含量升高[25]。雄激素減少的青年肌肉中IGF－1 mRNA含量減少，導(dǎo)致肌肉萎縮，補(bǔ)充IGF－1后肌肉增生[26]。IGF－1促進(jìn)骨骼肌中蛋白質(zhì)的合成、減少蛋白質(zhì)的降解，從而增加肌肉質(zhì)量。目前運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)骨骼肌蛋白合成的信號途徑主要集中在IGF－1／PI3K／Akt／mTOR上， 運(yùn)動(dòng)刺激 IGF－1表達(dá)， 促進(jìn)Akt（Ser473）活化，活化的Akt使雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的Ser2448磷酸化，而這一位點(diǎn)的磷酸化被認(rèn)為是mTOR激活的標(biāo)志[27]。肌肉肥大伴隨mTOR的激活，肌肉萎縮時(shí) mTOR失活，阻斷 mTOR通路會(huì)阻斷運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌纖維肥大[28]。

IGF－1不僅是AR的靶基因，反過來，IGF－1還能調(diào)控AR的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄激活活性。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠骨骼肌C2C12細(xì)胞中IGF－1以濃度和時(shí)間依賴的方式增加AR的表達(dá)，以時(shí)間依賴的方式激活A(yù)R的轉(zhuǎn)錄激活活性[29]。在C2C12細(xì)胞中，絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路中的p38、ERK和JNK的抑制劑都能抑制IGF－1對AR的作用，表明IGF－1是通過 MAPK 通路（p38，ERK1／2和 JNK）實(shí)現(xiàn)其增加AR蛋白表達(dá)和促進(jìn)核轉(zhuǎn)位的作用[30]。與運(yùn)動(dòng)相關(guān)聯(lián)的生長因子、細(xì)胞因子、胞內(nèi)鈣離子的變化和機(jī)械應(yīng)力等都可以刺激MAPK通路。運(yùn)動(dòng)可通過MAPK途徑來影響AR的表達(dá)和活性，運(yùn)動(dòng)后骨骼肌中JNK和p38MAPK出現(xiàn)一過性升高，尤其是p38MAPK升高得更明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)均表明一過性耐力和力量訓(xùn)練后，骨骼肌中 p38 被激活[23，24]。

除了 MAPK通路，PI3K／Akt通路是 IGF－1激活通路中另一個(gè)關(guān)鍵的通路。Lee的研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12細(xì)胞中抑制PI3K／Akt通路，可降低IGF－1對AR表達(dá)的誘導(dǎo)作用和抑制IGF－1對AR核轉(zhuǎn)位的促進(jìn)作用，表明IGF－1增加AR的表達(dá)水平和增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄激活活性，且該作用至少部分是通過PI3K／Akt通路介導(dǎo)的[31]。 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo) IGF－1 升高后，通過激活PI3K／Akt通路，不僅使AR的表達(dá)水平增加，還能通過Akt與AR的結(jié)合導(dǎo)致AR泛素化、AR降解[32]。推測這兩種方向相反的作用同時(shí)存在，可能與運(yùn)動(dòng)使AR水平保持在一恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)有關(guān)，即運(yùn)動(dòng)增加IGF－1水平，激活PI3K／Akt通路:一方面，促進(jìn)AR表達(dá)增加，另一方面促進(jìn)AR降解，從而使AR水平保持在恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。此外，IGF－1激活PI3K／Akt通路后，可通過Akt的其它下游蛋白實(shí)現(xiàn)對AR轉(zhuǎn)錄激活活性的調(diào)控。Akt的下游蛋白至少有24 個(gè)，F(xiàn)oxo1 和糖原合成酶 3β（GSK3β）是兩個(gè)重要的Akt下游蛋白。Foxo1也叫FKHR，是叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族Foxo亞家族的成員之一，是一個(gè)新的AR共抑制因子，IGF－1通過激活PI3K／Akt使Foxo1磷酸化而失活，從而減弱Foxo1對AR的轉(zhuǎn)錄抑制作用[33]。作為心肌和骨骼肌生長中的負(fù)調(diào)節(jié)因子，GSK－3β作用于AR，抑制AR的轉(zhuǎn)錄激活活性，使AR相關(guān)調(diào)控基因表達(dá)下調(diào)[34]。

此外，IGF－1信號還可通過其它途徑調(diào)控AR的轉(zhuǎn)錄激活活性。有研究報(bào)道IGF－1通過改變AR磷酸化直接影響AR的功能[35]。即使缺乏雄激素，IGF－1仍通過改變AR的磷酸化或／和重新募集AR的共調(diào)節(jié)因子來誘導(dǎo) AR的轉(zhuǎn)錄激活[36]。

3.2.2 IGF－1R 信號通路

胰島素樣生長因子受體（IGF－1R）也對AR的轉(zhuǎn)錄激活活性有影響。IGF－1R信號通路可調(diào)控AR，改變AR轉(zhuǎn)錄激活活性。在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中，IGF－1R均可通過PI3K途徑介導(dǎo)并激活A(yù)R的轉(zhuǎn)錄激活活性[37]。此外，在前列腺上皮細(xì)胞，雄激素通過AR激活I(lǐng)GF－1R的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)IGF－1R表達(dá)水平增加[38]，從而提高了IGF－1R的細(xì)胞增殖反應(yīng)。但這種變化是否發(fā)生在骨骼肌還有待進(jìn)一步探討。

4 A R表達(dá)水平對運(yùn)動(dòng)能力的影響

現(xiàn)已證明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練造成的骨骼肌肥大、肥大的維持與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的骨骼肌AR水平升高密切相關(guān)。Inoue等報(bào)道電刺激可使大鼠腓腸肌肌肉的橫截面積、最大等長收縮力、抗疲勞能力明顯增加，電刺激后第3天，肌肉中AR水平升高25%，而且AR水平的升高先于肌肉體積的增長，且AR拮抗劑能顯著抑制電刺激誘導(dǎo)的大鼠腓腸肌產(chǎn)生的適應(yīng)性肥大，這表明雄激素通過AR影響骨骼肌的形態(tài)和機(jī)能，雄激素對骨骼肌的運(yùn)動(dòng)性肥大及其肥大狀態(tài)的維持是通過升高的AR實(shí)現(xiàn)的[39]。Ahtiainen等的研究也證實(shí)，21周的力量練習(xí)使老年和青年男性股四頭肌伸肌的力量、肌肉纖維含量和瘦體重顯著增加，該作用與個(gè)體在訓(xùn)練后AR的mRNA和蛋白水平顯著增加有關(guān)[22]。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，不同強(qiáng)度的6周遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)后，中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組、過度疲勞組、大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組大鼠腓腸肌AR的mRNA和蛋白表達(dá)水平分別為增加、減少和不變，同時(shí)，這幾組大鼠的一次力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)間分別為增加、減少和不變，提示這幾組大鼠運(yùn)動(dòng)能力的變化可能與其腓腸肌中AR的表達(dá)有關(guān)[40]。

既然雄激素－AR通路對運(yùn)動(dòng)能力有很重要的作用，提高血清中雄激素水平、增加骨骼肌中AR的表達(dá)水平和活性很可能是顯著提高運(yùn)動(dòng)能力的一種途徑。因此，尋找能提高內(nèi)源性雄激素水平、增加骨骼肌中AR的中藥是運(yùn)動(dòng)科學(xué)的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。王啟榮等發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎中藥可增強(qiáng)大鼠股四頭?。á蛐图±w維為主）AR mRNA 的表達(dá)[41]。蘇衛(wèi)東等也發(fā)現(xiàn)蒺藜提取物能改善運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練造成的血睪酮水平下降，降低運(yùn)動(dòng)大鼠體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝速率，提高大鼠跑臺運(yùn)動(dòng)能力[42]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)蒺藜提取物能增強(qiáng)大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，目前正對蒺藜提取物提高運(yùn)動(dòng)能力的機(jī)制進(jìn)行研究，初步的研究結(jié)果顯示，蒺藜提取物能提高大鼠肝、骨骼肌中AR的蛋白水平[43]。

總之，AR與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系是多方面和復(fù)雜的。一方面適度的耐力和抗阻運(yùn)動(dòng)均會(huì)增加骨骼肌等組織AR的蛋白表達(dá)或結(jié)合容量以及轉(zhuǎn)錄激活活性，過度運(yùn)動(dòng)或力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)降低骨骼肌AR的水平或結(jié)合容量以及轉(zhuǎn)錄激活活性；另一方面AR的表達(dá)改變也可能影響機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力，但這方面相關(guān)的研究還比較少，仍有許多問題有待解決。如AR表達(dá)的改變通過什么信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和機(jī)制影響機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力，AR與其它受體如胰島素樣受體之間相互作用的機(jī)制等。相信隨著AR與運(yùn)動(dòng)相互關(guān)系研究的深入，不僅可以加深對AR與運(yùn)動(dòng)關(guān)系的理論認(rèn)識，而且還能為提高運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)能力提供新的靶分子。

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