余 敏（綜述） 詹 青* 徐曉蕓（審校）

（1同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護室，上海200065；2同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200120）

中藥對慢性腦缺血所致認知功能障礙的治療價值探討※

余 敏1（綜述） 詹 青1*徐曉蕓2（審校）

（1同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護室，上海200065；2同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200120）

慢性腦缺血；認知功能障礙；中草藥；綜述

慢性腦缺血是指因腦部慢性血供不足，而導(dǎo)致腦功能衰退，引起持久或進展性認知功能障礙［1］，是血管性癡呆（vascular dementia，VD）［2-4］、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）［5-7］和皮層下動脈硬化性腦?。˙inswanger disease）［8-9］等多種引起認知功能障礙疾病的共同致病因素之一。慢性腦缺血是中老年人的常見、多發(fā)病，在中老年人群中至少有2／3的人患有慢性腦缺血，更重要的是，在“老年癡呆癥”和“腦梗死”的發(fā)病前期都曾有長期慢性的腦缺血存在，因此，慢性腦缺血被稱為“隱形殺手”，嚴重威脅中老年人的健康。在我國，隨著人口的老齡化，慢性腦缺血的發(fā)病率呈快速上升的趨勢，正處于慢老年癡呆爆發(fā)的“窗口期”，極大地增加了國家在醫(yī)療衛(wèi)生方面的投入，加重了社會和家庭的負擔(dān)。如何有效地預(yù)防和治療慢性腦缺血引起的認知功能障礙成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個熱點。研究發(fā)現(xiàn)自由基清除劑、抗氧化劑及血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑等可通過減輕氧化應(yīng)激損傷的作用，改善慢性腦缺血導(dǎo)致的認知功能障礙［10-11］，部分中藥如淫羊藿甙［13］、黃芩素［14］、左歸丸［15］、銀杏葉提取物［20］及當(dāng)歸［22］也有類似的功效。

1 氧化應(yīng)激損傷是慢性腦缺血所致認知功能障礙的關(guān)鍵機制之一

慢性腦缺血導(dǎo)致認知功能障礙的病理機制主要有：細胞凋亡、免疫炎癥反應(yīng)損傷、氧化應(yīng)激損傷、能量代謝障礙、中樞膽堿能和單胺能系統(tǒng)功能的損害等。其中，氧化應(yīng)激損傷機制正不斷受到研究者的重視，并被認為是慢性腦缺血導(dǎo)致認知功能障礙的最關(guān)鍵機制之一。

活性氧族物質(zhì)（ROS）的升高已經(jīng)被證明與慢性腦缺血的發(fā)生密切相關(guān)，慢性腦缺血的氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致血管病變的關(guān)鍵因素，也被普遍認為是AD的關(guān)鍵發(fā)病因素之一，越來愈多的證據(jù)有力地支持血管損傷是AD發(fā)病的早期原因，并可模擬人類AD的其他病理改變。腦部的缺血、缺氧可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成ROS升高和大量自由基生成，可損傷血管內(nèi)皮的細胞結(jié)構(gòu)，特別是氧化應(yīng)激反應(yīng)的累積，使ROS和自由基堆積，增加血管內(nèi)皮的通透性，破壞血腦屏障，導(dǎo)致白細胞的粘附，同時改變內(nèi)皮細胞的信號傳導(dǎo)和氧化還原調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，ROS和自由基的聚集也可引起神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷，同時造成神經(jīng)元的細胞結(jié)構(gòu)損傷，引起神經(jīng)元內(nèi)線粒體的能量代謝障礙，引起神經(jīng)細胞的死亡，即神經(jīng)元

的喪失，進一步形成AD。研究者在大鼠慢性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血時ROS明顯升高，而且不僅NOx濃度、丙二酰二醛（MDA）含量也升高，連GSH、SOD和Cat等自由基清除酶的含量也明顯升高，但是這種清除酶含量的升高尚不足以逆轉(zhuǎn)ROS的升高，最終大鼠仍然表現(xiàn)為ROS的升高以及明顯的認知功能障礙［6，7，15］。

慢性腦缺血在腦血管內(nèi)皮可有過GRK2表達，人類AD病人和大鼠慢性腦缺血表達相似，早于淀粉樣蛋白沉積，它還可表現(xiàn)在缺血心肌組織中。因此慢性缺血誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，形成主要的早期損傷刺激物破壞了腦組織和血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和代謝［16］。Abeta寡聚體是可溶性的、具有高神經(jīng)毒性，其可象配體一樣特異性呈簇地結(jié)合在樹突表面，可破壞海馬神經(jīng)元，其是觸發(fā)AD的病因。淀粉樣蛋白清除障礙產(chǎn)生血管淀粉樣變性，隨后引起低灌注，也影響腦脊液的吸收，導(dǎo)致淀粉樣蛋白在血管和腦實質(zhì)的沉積，低灌注、淀粉樣蛋白清除障礙進一步加重淀粉樣蛋白的沉積，形成惡性循環(huán)。慢性腦缺血還誘導(dǎo)線粒體功能障礙，進一步加重氧化損傷［17］。Aliev等［3］通過研究AD患者活檢標本、過度表達人類β -淀粉樣蛋白前體（AbetaPP）的酵母人工染色體（YAC）和C57B6／SJL Tg（+）的兩種AD的轉(zhuǎn)基因大鼠模型，應(yīng)用正常和切除5kb人類和大鼠線粒體DNA片段缺失的探針進行原位雜交，用抗AbetaPP、8-羥基-2＇-鳥苷（8OHG）和細胞色素C氧化酶（COX）的抗體進行免疫組織化學(xué)染色，與老年對照組比較，AD患者活檢標本和轉(zhuǎn)基因大鼠模型的血管壁上可見有更多的淀粉樣沉積、氧化應(yīng)激反應(yīng)標記物、線粒體DNA片段缺失和結(jié)構(gòu)異常。在所有標本中，血管周細胞超微結(jié)構(gòu)損傷與內(nèi)皮病變高度相關(guān)，通過用藥可直接糾正慢性缺血狀態(tài)，改變神經(jīng)退行改變性癡呆發(fā)展的自然過程。

2 抑制氧化應(yīng)激損傷可改善慢性腦缺血所致認知功能障礙

既往研究者從不同的方面對于抑制氧化應(yīng)激損傷是否可以改善慢性腦缺血所致認知功能障礙進行了探索。研究發(fā)現(xiàn)自由基清除劑褪黑激素在慢性腦缺血中的神經(jīng)保護作用，其機制為直接清除氧自由基并降低組織脂質(zhì)過氧化物丙二醛濃度，同時增加谷胱甘肽的含量并增強體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)的功能，使SOD等的活性升高。慢性腦缺血可導(dǎo)致海馬脂質(zhì)過氧化作用明顯增強，谷胱甘肽減少，但維生素C無改變，在缺血后連用14天坎地沙坦AT（1）受體拮抗劑，不僅可降低脂質(zhì)過氧化作用，谷胱甘肽明顯恢復(fù)，維生素C升高，腦組織病理改變也有所改善。長期阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體可能是一種慢性腦缺血損傷腦保護的新穎治療方法，對腦缺血引起的腦損傷具有保護作用，也可減輕腦血管的炎癥，其機制可能部分與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和保存腦抗氧化能力有關(guān)［4］。Yanpallewar等［18］研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平可抑制慢性腦缺血引起的脂質(zhì)過氧化作用及超氧化物歧化酶活性增高，減輕血管周圍炎癥及膠質(zhì)細胞增生等病理改變，改善認知功能和學(xué)習(xí)功能。應(yīng)用31P-MRS研究發(fā)現(xiàn)，維生素C作為主要的抗氧化劑可調(diào)節(jié)肌酸激酶的活性，對慢性腦缺血的治療具有一定的價值［11］。3-n-丁基苯酞（3-n-NBP）對缺血性中風(fēng)不同病理生理過程治療有多種作用，經(jīng)過3-n-NBP的異構(gòu)體1-NBP治療大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力測驗明顯好于對照組，腦組織病理改變，包括神經(jīng)元損傷、白質(zhì)疏松及神經(jīng)膠質(zhì)增生，也明顯較對照組改善。另外，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性增高，皮質(zhì)脂質(zhì)過氧化物降低，海馬SOD活性降低，而3-n-NBP的異構(gòu)體d-NBP和dl-NBP無類似的效果。l-NBP對低灌注誘導(dǎo)的認知功能障礙改善的價值是由于減輕了神經(jīng)病理的改變，抑制了氧化的損傷，并增加了乙酰膽堿的合成［10］。在血管性癡呆中，美滿霉素可下調(diào)iNOS的表達、上調(diào)eNOS的表達，抑制凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)來保護神經(jīng)功能［9］。以上不同藥物的研究說明，通過清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)確實可以起到改善慢性腦缺血所致認知功能障礙的作用。

3 中草藥及制劑對慢性腦缺血所致認知功能障礙的治療價值

迄今為止，盡管針對慢性缺血性腦血管疾病的不同病理機制出現(xiàn)了許多治療的藥物，但近200個大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，單一的藥物治療很難獲得療效，根據(jù)疾病的不同階段采取多種藥物的復(fù)合治療成為當(dāng)前新的趨勢。

研究表明，淫羊藿甙是中藥淫羊藿中黃酮類物質(zhì)的主要成分，它可通過抗氧化作用，減少丙二醛的形成，維持超氧化物岐化酶的活性，同是降低海馬慢性腦缺血引起的乙酰膽堿、乙酰膽堿酯酶、膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的濃度，對慢性腦缺血引起的認知功能障礙具有保護作用［13］。黃芩素是從中藥黃芩中分離出來的天然化合物，黃芩素通過減低線粒體活性氧屬物質(zhì)的產(chǎn)生，改善其跨膜電位、氧化磷酸化過程、線粒體的腫脹程度、Bcl-2／Bax比值及細胞色素C的釋放，保護腦細胞內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及其功能，對慢性腦缺血引起的癡呆的治療具有較大潛力［14］。Yanpallewar等［19］應(yīng)用印度農(nóng)家廣泛種植的一種羅勒屬草藥OS對慢性腦缺血模型進行預(yù)防性治療后發(fā)現(xiàn)，可降低MDA，抑制脂質(zhì)過氧化作用及超氧化物歧化酶活性增高，同時大鼠認知功能障礙明顯改善。銀杏提取物（GBE）含有多種黃酮甙均能清除超氧陰離子、羥自由基、一氧化氮及脂質(zhì)過氧化自由基等，并參與調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶、過氧化物酶等氧化酶活性，能有效減輕鼠腦細胞損害［20］。樸鐘源等［15］采用生化方法檢測大鼠腦勻漿的AchE，運用RT-PCR測定海馬的HSP70表達，應(yīng)用透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左歸丸能明顯抑制大鼠慢性缺血腦組織中AchE活性，上調(diào)HSP70的表達，HSP70可減少氧化損傷，抑制神經(jīng)細胞的凋亡［21］。周紅偉［22］等對阿魏酸鈉的抗氧化作用研究發(fā)

現(xiàn)，阿魏酸鈉是常用中藥當(dāng)歸中的主要成分，是天然的自由基清除劑和抗氧化劑，可減少MDA和PARP的生成，在慢性腦缺血氧化應(yīng)激中起保護作用。

以上中草藥可通過清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制細胞凋亡從而達到改善慢性腦缺血所致認知功能障礙的作用。

雖然人類對認知功能障礙已進行了大量研究，取得了一些進展，但仍無法做出定性診斷，也缺乏有效的預(yù)防和治療方法。隨著對中草藥及制劑治療慢性腦缺血所致認知功能障礙的靶點和通路的深入研究，中草藥及制劑有望通過多層性、多途徑、多靶點綜合作用于慢性腦缺血多個病理環(huán)節(jié)，從整體上有效保護慢性腦缺血致認知功能障礙，為慢性腦缺血的干預(yù)提供新的理念，開辟新的治療途徑。

［1］Horecky J，Baciak L，Kasparova S，et al．Minimally invasive surgical approach for three-vessel occlusion as a model of vascular dementia in the rat-brain bioenergetics assay［J］．J Neurol Sci，2009，283（1-2）：178-181．

［2］Kim JS，Yun I，Choi YB，et al．Ramipril protects from free radical induced white matter damage in chronic hypoperfusion in the rat［J］．J Clin Neurosci，2008，15：174-8．

［3］Aliev G，Gasimov E，Obrenovich ME，et al．Atherosclerotic lesions and mitochondria DNA deletions in brain microvessels：implication in the pathogenesis of Alzheimer＇s disease［J］．Vasc Health Risk Manag，2008，4（3）：721-30．

［4］Ozacmak VH，Sayan H，Cetin A，et al．AT1 receptor blocker candesartan-induced attenuation of brain injury of rats subjected to chronic cerebral hypoperfusion［J］．Neurochem Res，2007，32（8）：1314-1321．

［5］Sheng B，Gong K，Niu Y，et al．Inhibition of gamma-secretase activity reduces Abeta production，reduces oxidative stress，increases mitochondrial activity and leads to reduced vulnerability to apoptosis：Implications for the treatment of Alzheimer＇s disease［J］．Free Radic Biol Med，2009，46（10）：1362-1375．

［6］Aliev G，Smith MA，de la Torre JC，et al．Mitochondria as a primary target for vascular hypoperfusion and oxidative stress in Alzheimer＇s disease［J］．Mitochondrion，2004，4（5-6）：649-63．

［7］Aliev G，Smith MA，Obrenovich ME，et al．Role of vascular hypoperfusion-induced oxidative stress and mitochondria failure in the pathogenesis of Azheimer disease．Neurotox Res，2003，5（7）：491-504．

［8］Cai ZY，Yan Y，Sun SQ，et al．Minocycline attenuates cognitive impairment and restrains oxidative stress in the hippocampus of rats with chronic cerebral hypoperfusion［J］．Neurosci Bull，2008，24（5）：305-13．

［9］Kasparova S，Sumbalova Z，Horecky J，et al．New magnetic resonance spectroscopy biomarker for monitoring neurodegenerative diseases：animal models［J］．Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2005，149（2）：373-6．

［10］Peng Y，Xu S，Chen G，et al．l-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats［J］．JPharmacol Exp Ther，2007，321（3）：902-910．

［11］Kasparova S，Brezova V，Valko M，et al．Study of the oxidative stress in a rat model of chronic brain hypoperfusion［J］．Neurochem Int，2005，46（8）：601-611．

［12］Xu RX，Wu Q，Luo Y，et al．Protective effects of icariin on cognitive deficits induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats［J］．Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36（8）：810-5．

［13］He XL，Wang YH，Gao M，et al．Baicalein protects rat brain mitochondria against chronic cerebral hypoperfusion-induced oxidative damage［J］．Brain Res，2009，1249：212-21．

［14］樸鐘源，江新梅，羅守濱．左歸丸對老年性癡呆模型鼠腦神經(jīng)元HSP70及超微結(jié)構(gòu)的影響［J］．中國老年學(xué)雜志，2009，29（2）：161-163．

［15］Aliyev A，Chen SG，Seyidova D，et al．Mitochondria DNA deletions in atherosclerotic hypoperfused brain microvessels as a primary target for the development of Alzheimer＇s disease［J］．J Neurol Sci，2005，229-230：285-292．

［16］Obrenovich ME，Smith MA，Siedlak SL，et al．Overexpression of GRK2 in Alzheimer disease and in a chronic hypoperfusion rat model is an early marker of brain mitochondrial lesions［J］．Neurotox Res，2006，10（1）：43-56．

［17］Standridge JB．Vicious cycles within the neuropathophysiologic mechanisms of Alzheimer＇s disease．Curr Alzheimer Res，2006，3（2）：95-108．

［18］Yanpallewar SU，Hota D，Rai S，et al．Nimodipine attenuates biochemical，behavioral and histopathological alterations induced by acute transient and long-term bilateral common carotid occlusion in rats［J］．Pharmacol Res，2004，49（2）：143-50．

［19］Yanpallewar SU，Rai S，Kumar M，et al．Evaluation of antioxidant and neuroprotective effect of Ocimum sanctum on transient cerebral ischemia and long-term cerebral hypoperfusion［J］．Pharmacol Biochem Behav，2004，79（1）：155-64．

［20］Fedasenka UU，Shman TV，Savitski VP，et al．Ex pression of MDR1，LRP，BCRP and Bcl2 genes at diagnosis of childhood all：comparison w ith MRD status．a(chǎn)fter induction therapy［J］．Exp Oncol，2008，30（3）：248．

［21］李洪熱休克蛋白的抗凋亡作用［J］．國外醫(yī)學(xué)·臨床生物化學(xué)與檢驗學(xué)分冊，2006；21（3）：118-20．

［22］周紅偉，章軍建，熊麗．慢性腦缺血大鼠海馬PARP、MDA的表達及阿魏酸鈉的抗氧化作用［J］．中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2005，22（3）：213-215．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.19.107

1672-2779（2013）-19-0155-03

蘇 玲

2013-08-23）

上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項目［No：114119a5800］

*通訊作者