王 玨，王 志，李翠翠 (.中國(guó)人民解放軍總參謀部軍訓(xùn)部北京第一干休所，北京 0043;.陜西省西安市紅會(huì)醫(yī)院護(hù)理部，陜西 西安 70054)

隨著生活水平的提高、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病(T2DM)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率越來(lái)越高，其中認(rèn)知功能障礙最嚴(yán)重的程度是癡呆。迄今為止，美國(guó)10%以上的老年人患T2DM，我國(guó)糖尿病患者數(shù)已超過(guò)4000萬(wàn)人，其中T2DM占90%以上。既往研究顯示，糖尿病可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，并認(rèn)為T(mén)2DM與認(rèn)知功能障礙及癡呆密切相關(guān)，數(shù)據(jù)表明T2DM患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.5～2.5倍［1］。但目前，T2DM認(rèn)知功能障礙及癡呆的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。且T2DM代謝過(guò)程復(fù)雜，其對(duì)認(rèn)知功能的影響存在多種因素?，F(xiàn)將T2DM認(rèn)知功能障礙及癡呆發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 血管因素

慢性高血糖和糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對(duì)T2DM患者腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有損傷，導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化，腦血流量減少，造成多發(fā)性、出血性或局部缺血性腦梗死。腦血管病變引起的多發(fā)性腦梗死和缺血性腦損傷是T2DM患者發(fā)生血管性癡呆的主要原因。糖尿病微血管病變可導(dǎo)致微血栓形成或微血管閉塞，引起腦血流量降低，導(dǎo)致腦功能抑制，認(rèn)知反應(yīng)和處理能力下降。而且，血管因素也是癡呆發(fā)生的重要原因，T2DM與癡呆的密切關(guān)系與糖尿病血管病變有關(guān)。

基于以上病理研究基礎(chǔ)，設(shè)想通過(guò)預(yù)防血管疾病，能相應(yīng)減少T2DM患者的認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)病率，延緩病情進(jìn)展。然而，試驗(yàn)結(jié)果卻未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。Cochrane［2］研究表明他汀類藥物對(duì)有血管疾病風(fēng)險(xiǎn)老年人的癡呆預(yù)防效果甚微。關(guān)于降壓藥物能否防止高血壓患者癡呆的發(fā)展，目前尚不確定。但已有研究結(jié)果表明［3］，培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)合治療腦血管疾病，在降低中風(fēng)復(fù)發(fā)率的同時(shí)，認(rèn)知功能障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也分別下降45%和34%。眾所周知，抗血小板治療是心腦血管疾病的主要二級(jí)預(yù)防措施，阿司匹林是抗血小板治療的代表藥物，但尚無(wú)證據(jù)表明阿司匹林能有效降低65歲以上健康女性或50～80歲無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生［4］。因此，針對(duì)一般人群的心血管事件常規(guī)療法，對(duì)于認(rèn)知功能障礙及癡呆的預(yù)防是沒(méi)有效果的。但心血管事件常規(guī)治療對(duì)于糖尿病認(rèn)知功能障礙患者的效果尚無(wú)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，仍需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行證實(shí)，以明確糖尿病認(rèn)知功能障礙患者的危險(xiǎn)因素，確定相關(guān)預(yù)防措施。

2 血糖因素

糖尿病患者的主要特征是高血糖。血糖增高可造成心臟、腎臟、眼底、周圍神經(jīng)等器官的損害，也可直接造成腦神經(jīng)元損害。短時(shí)的急性高血糖狀態(tài)以及持續(xù)的慢性高血糖都會(huì)造成認(rèn)知功能的損傷。研究表明，由于血糖濃度的急劇變化會(huì)導(dǎo)致局部腦血流量和大腦神經(jīng)元滲透壓的改變，從而使T2DM患者急性高血糖時(shí)期出現(xiàn)記憶力及注意力下降，幸福感和精力的下降，以及緊張感。作為臨床上判定慢性高血糖程度及糖尿病療效的一個(gè)指標(biāo)，糖化血紅蛋白可以反映近2～3個(gè)月來(lái)血糖的平均水平［5］，其正常值范圍是 4% ～6%。Greenwood等人報(bào)道［6］，糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。另外，慢性持續(xù)的高血糖也可導(dǎo)致T2DM患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷從而影響認(rèn)知功能，甚至發(fā)生癡呆，降低患者的生活自理能力及生活質(zhì)量。慢性高血糖也可引起視網(wǎng)膜，神經(jīng)和腎臟等微血管病變，而嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［7］。

大腦的能量供應(yīng)完全依賴血葡萄糖，一些腦區(qū)對(duì)血糖的濃度變化非常敏感。低糖環(huán)境中，大腦能量供應(yīng)不足，可造成神經(jīng)元不可逆性損傷，甚至持續(xù)嚴(yán)重的低血糖會(huì)引起低血糖昏迷。反復(fù)低血糖也可造成海馬萎縮等病理改變，嚴(yán)重低血糖反復(fù)發(fā)作的糖尿病成人，其解決問(wèn)題能力、運(yùn)動(dòng)能力和視空間技能明顯下降，額葉功能也顯示異常。許多研究者認(rèn)為，低血糖是導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的重要起始因素，多次發(fā)作的短暫性低血糖對(duì)大腦有蓄積作用并誘發(fā)亞臨床的認(rèn)知改變。研究顯示，當(dāng)血糖低于3 mmol/L時(shí)，會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的損傷［8］。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究收集16，667名T2DM患者，并隨訪觀察4年，發(fā)現(xiàn)隨著低血糖事件次數(shù)的增加，癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也增加，該研究中至少發(fā)生1次低血糖事件的患者為1465人，其中16.95%的患者進(jìn)展為癡呆，且有三次或以上低血糖發(fā)作的患者，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)提高近2倍［9］。然而低血糖與認(rèn)知損害的相關(guān)研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。美國(guó)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)組開(kāi)展的包括1441個(gè)樣本的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，盡管反復(fù)低血糖的發(fā)生率很高，但仍未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能改變的證據(jù)，且18年后對(duì)其中85%以上的參與者進(jìn)行重新評(píng)估，其結(jié)果與最初結(jié)論相一致［10］。同時(shí)，低血糖和認(rèn)知功能障礙之間存在雙向關(guān)系，低血糖事件的發(fā)生可增加癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反之，認(rèn)知功能下降也可導(dǎo)致低血糖事件發(fā)生率上升。在臨床工作中，應(yīng)將血糖控制在理想范圍內(nèi)，防止低血糖事件的發(fā)生，從而減少認(rèn)知損害的發(fā)生。

3 炎性反應(yīng)

散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)是一種老年人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性病變，AD和血管性認(rèn)知功能損害是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因。大量研究均表明炎性反應(yīng)與認(rèn)知功能損害相關(guān)。其中Suzuki等人發(fā)現(xiàn)糖尿病認(rèn)知功能損傷患者的血腫瘤壞死因子－α(TNF－α)和白細(xì)胞介素6(IL－6)水平較高，且與認(rèn)知損傷程度存在相關(guān)性，TNF－α水平高的患者智力和精神狀態(tài)評(píng)分均較低［11］。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，IL－6的過(guò)度表達(dá)可加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力下降［12］。

全身炎性反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病相關(guān)，雖尚不能明確炎性反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的直接原因，但已有學(xué)者認(rèn)為炎性反應(yīng)與胰島素抵抗的發(fā)生以及糖尿病的形成有關(guān)。有研究表明，在胰島素抵抗和T2DM發(fā)展之前，急性期血漿C－反應(yīng)蛋白(CPR)濃度升高，血中IL－6和CRP濃度的升高與短期內(nèi)發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［13］。T2DM患者循環(huán)血中的炎癥指標(biāo)水平升高，可能會(huì)直接作用于大腦(細(xì)胞因子可通過(guò)血腦屏障)或者影響血管疾病的作用，進(jìn)而加速認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者認(rèn)知功能減退與血中炎癥生物學(xué)標(biāo)志物的升高有關(guān)［14］。2010年的一個(gè)橫斷面研究表明，血漿IL－6，TNF－α和CRP水平的提高與T2DM患者的認(rèn)知能力損傷相關(guān)，尤其是血中IL－6水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的下降［15］。同時(shí)該研究表明，對(duì)于T2DM患者炎癥生物學(xué)標(biāo)志物的研究可為該人群認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。但目前有關(guān)T2DM患者的炎性反應(yīng)與認(rèn)知功能之間關(guān)系報(bào)道相對(duì)較少，且炎性反應(yīng)與T2DM認(rèn)知功能障礙及癡呆的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 血流動(dòng)力學(xué)改變

血流動(dòng)力學(xué)改變主要指的是血液黏稠度增加。高血糖可通過(guò)促進(jìn)血小板活化和紅細(xì)胞膜脂化、蛋白糖化，使血小板激活與紅細(xì)胞變形能力下降，從而致血管及血流動(dòng)力學(xué)改變，腦血流量減少，局部供血不足，影響相應(yīng)區(qū)域正常功能。與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)的腦區(qū)，如海馬、前額葉、顳葉、大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元對(duì)缺血十分敏感，這些腦區(qū)細(xì)胞的損害必然會(huì)引起以學(xué)習(xí)記憶能力下降為主的認(rèn)知功能障礙癥狀。全血黏度的決定因素主要包括血細(xì)胞比容和血漿黏度，其與老年人認(rèn)知功能下降有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)2100個(gè)男性研究對(duì)象的橫斷面調(diào)查顯示，血細(xì)胞比容和血漿黏度增高與總的智力水平及反應(yīng)速度相關(guān)，血細(xì)胞比容和反應(yīng)速度之間呈“U”形分布［16］。一項(xiàng)關(guān)于阿司匹林對(duì)無(wú)癥狀性動(dòng)脈硬化治療效果研究顯示，血漿黏度增高與認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)，且血漿纖維蛋白原水平上升與腦血管疾病以及認(rèn)知功能下降有關(guān)［17］。另外有研究證實(shí)血漿黏度和2型糖尿病患者的認(rèn)知功能相關(guān)，而高細(xì)胞比容和認(rèn)知功能呈弱相關(guān)［18］。

Richards等對(duì)糖尿病患者不同時(shí)期血黏度及氧化應(yīng)激的發(fā)生情況進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示糖尿病前期和糖尿病合并心血管疾病的全血黏度顯著高于健康人群，其中76%以上的氧化應(yīng)激與全血黏度增高有關(guān)，并且氧化應(yīng)激95%發(fā)生在糖尿病前期人群［19］。因此可以推斷氧化應(yīng)激和全血黏度密切相關(guān)，并在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。而Zhu等人研究顯示氧化應(yīng)激在癡呆的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用［20］。由此可見(jiàn)全血黏度的增高以及氧化應(yīng)激的發(fā)生是糖尿病和癡呆相關(guān)的重要途徑之一。然而，以上研究結(jié)果尚未被其他有關(guān)T2DM的相關(guān)研究所證實(shí)，因此仍需進(jìn)行深入研究，以更好的為減輕糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙提供新思路。

T2DM患者一旦合并認(rèn)知功能障礙和癡呆，不僅給患者自身帶來(lái)更多的痛苦和不便，生活質(zhì)量受到影響，也給整個(gè)家庭及其社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。盡管近年來(lái)，人們對(duì)T2DM合并認(rèn)知功能障礙及癡呆的研究逐漸增多，對(duì)其相關(guān)領(lǐng)域的了解也不斷深入，并且證實(shí)T2DM是認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素。但T2DM對(duì)患者認(rèn)知功能障礙的影響機(jī)制是錯(cuò)綜復(fù)雜的，仍需進(jìn)一步大量的研究來(lái)完善和探索，為采取積極的措施提供理論依據(jù)，以更好的有效防治這一并發(fā)癥。

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