劉 磊，張國巍，丁 博，王會巖 (吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗學(xué)院，吉林 吉林 132013)

T-2毒素是由鐮刀菌在特定條件下產(chǎn)生的單端孢霉烯族毒素，廣泛分布于自然界，是污染田間作物和庫存谷物的主要毒素，1968年bamburg首次分離提純得到T-2毒素結(jié)晶，并確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。1973年聯(lián)合國糧農(nóng)業(yè)組織(FAQ)和世界衛(wèi)生組織(WHO)在日內(nèi)瓦召開的聯(lián)席會議上，已將這類毒素同黃曲霉毒素一樣列為天然存在的最危險的食品污染源。近年來，研究發(fā)現(xiàn)人類食管癌、地方性腎病、食物中毒性白細胞缺乏病(ATA)、克山病和大骨節(jié)病的病因可能與單端孢霉烯族毒素的污染密切相關(guān)［1-3］。自此有關(guān)T-2毒素對人類健康的危害引起了各國科學(xué)家的關(guān)注。近幾年，國內(nèi)圍繞T-2毒素進行了大量的研究工作，取得了很大進展。本文就T-2毒素的產(chǎn)生、理化性質(zhì)、檢測方法及毒性作用等方面進行綜述。

1 產(chǎn)毒菌株

T-2毒素主要來自鐮刀菌屬，如三線鐮刀菌(F.tricinctum)、擬枝孢鐮刀菌(F.sporotrichioides)、梨孢鐮刀菌(F.poae)、尖孢鐮刀菌(F.oxysporum)、串珠鐮刀菌(F.moniliforme)等均能產(chǎn)生T-2毒素。其產(chǎn)毒能力受菌屬種類、溫度、濕度、pH、蛋白、糖和光照等因素的影響［4］。Burmeister和Wyatt等［5-6］研究三線鐮孢菌，于15℃培養(yǎng)3周，可獲得大量的T-2毒素?？镩_源等［7］研究三線鐮刀菌M-20在5～15℃下，培養(yǎng)四周產(chǎn)毒能力最強。Rukhyada VV等［8］研究擬枝孢鐮刀菌在濕度40%～50%，溫度3～7℃條件下，玉米和黑麥中產(chǎn)毒能力最強。代喆等［9］研究梨孢鐮孢菌在液體培養(yǎng)中產(chǎn)毒，最佳條件為8～25℃間隔12 h變溫、前期光照后期黑暗、前期振蕩后期靜止培養(yǎng)28 d，可獲得一定量的T-2毒素。

2 理化性質(zhì)

T-2毒素是一種倍半萜烯化合物，化學(xué)名為4β-15-二乙酰氧基-3α-羥基-8α-(3-甲基丁酰氧)-12，13-環(huán)氧單端孢霉-9-烯，分子式為C24H34O9，相對分子質(zhì)量為466.22。純品為白色針狀晶體，難溶于水，易溶于甲醇、無水乙醇、乙酸乙酯、丙酮等極性有機溶劑，性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫下放置6～7年或加熱至100～120℃1～2 h，毒性不會減弱，而在堿性條件下可失去毒性。T-2毒素幾乎對所有的真核生物，包括植物、動物及人類均具有一定的毒性［10-11］，Baltriukiene等［12］研究表明其毒性與結(jié)構(gòu)中的環(huán)氧基團和雙鍵有關(guān)。

3 分析檢測方法

關(guān)于T-2毒素的檢測方法有很多，隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，目前應(yīng)用比較廣泛的測定方法有氣相色譜(GC)、液相色譜(HPLC)、氣質(zhì)聯(lián)用(GC-MS)、液質(zhì)聯(lián)用(LC-mass spectrometry，LC-MS)和免疫法。其中，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)由于不需要針對T-2毒素進行衍生化處理，且有較高的靈敏度和特異性，目前已成為包括T-2毒素在內(nèi)的單端孢霉烯族真菌毒素的最為廣泛的分析檢測方法。

3.1 氣相色譜法

氣相色譜法具有高靈敏度、高分離效能、高選擇性等優(yōu)點。氣相色譜儀可與電子捕獲檢測器(Electron capture detection，ECD)、火焰離子化檢測器(Flame ionization detection，F(xiàn)ID)等是目前分析檢測單端孢霉烯族毒素最廣泛的方法。T-2毒素自身并不具揮發(fā)性，因此，使用GC檢測時，一般需要以硅烷化或氟?；噭┻M行衍生化處理。Valle-Algarra等［13］采用GC-ECD方法對辣椒中T-2毒素進行分析檢測，最低檢測限為7μg/kg，回收率為71.1%。Kong等［14］建立了靈敏度高的GC-ECD檢測方法，檢測中藥中的T-2、HT-2毒素，樣品經(jīng)七氟丁酰咪唑衍生化后檢測，最低檢測限為1.88μg/kg，回收率為89.2%～99.1%。Eke等［15］建立GC-FID方法檢測粗麥粉和粗玉米粉中T-2毒素，以雙三甲基硅基三氟乙酰胺(BSTFA)為衍生化試劑，其最低檢測限分別為0.3μg/kg和0.47μg/kg。

3.2 高效液相色譜法

由于T-2等A型單端孢霉烯族毒素沒有紫外吸收，要采用HPLC法進行測定，必須通過柱前或柱后衍生化處理才能進行檢測。目前，比較常用的是通過柱前衍生化為其加上熒光基團，再采用高靈敏度的熒光檢測法進行測定，該方法被廣泛使用。Jimenez等［16］以coumarin-3-carbonyl chloride為衍生化試劑，對衍生化條件進行了考察優(yōu)化，并對3種不同的凈化方法(硅膠柱、C18SPE柱和液液萃取法)進行了考察，最后確定液液萃取為最佳的凈化方法。該方法對T-2毒素的最低檢測限為10 ng/g。Schothorst等［17］將T-2毒素衍生化后，進行LC-熒光法檢測，其最低檢測限為0.6μg/kg。Lippolis等［18］對3種熒光標記試劑［1-naphthoyl chloride(l-NC)，2-naphthoyl chloride(2-NC)和pyrene-1-carbonyl cyanide(PCC)］進行了比較，結(jié)果表明采用2-NC和PCC作為熒光試劑靈敏度和選擇性更好，對T-2毒素的最低檢測限分別為6.3 ng/kg和2.0 ng/kg。

3.3 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

色譜聯(lián)用技術(shù)主要是使用合適的接口技術(shù)將氣相色譜儀、高效液相色譜儀與質(zhì)譜儀等聯(lián)結(jié)起來，從而可以達到同時進行定性和定量檢測，對于初級監(jiān)測呈陽性反應(yīng)的樣品進行在線確證，有很大的優(yōu)勢。其中液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-mass spectrometry，LC-MS)由于不需要針對T-2毒素進行衍生化處理，且有較高的靈敏度和特異性，目前已成為包括T-2毒素在內(nèi)的單端孢霉烯族真菌毒素的最為廣泛的分析檢測方法。S?rensen等［19］采用LC-MS/MS法分析了牛奶中的T-2毒素，采用正離子模式檢測，其最低檢測限為0.4μg/L，回收率為92%～101%。De Baere等［20］使用LC-MS/MS法，對豬和火雞的血漿、膽汁中的T-2毒素進行定量分析，最低檢測限分別為0.01μg/L和0.06μg/L。LC-三重四級桿-線性離子阱質(zhì)譜［LC-hybrid triple quadrupole-linear ion trap MS(LC-QTrap/MS)］具有較高的靈敏度及同時定量定性分析的優(yōu)點，是一種較好的單端孢霉烯族真菌毒素分析方法。Rubert等［21］應(yīng)用該法，對27份志愿者的尿液進行了11種真菌毒素的分析檢測，T-2毒素的最低檢測限為2μg/L。

3.4 免疫法

酶聯(lián)免疫吸附分析法(Enzyme linked adsorption immunoassay，ELISA)與GC、HPLC法等相比，具有樣品前處理簡單、快速方便、特異性和靈敏度高且不需要昂貴的儀器設(shè)備及可以現(xiàn)場在線檢測等特點，比較適合推廣普及。T-2毒素分子量較小，本身無免疫原性，只有其與載體蛋白結(jié)合之后，才具有免疫原性。曹艷紅等［22］在自制T-2毒素酶標半抗原的基礎(chǔ)上，結(jié)合市售抗T-2毒素單克隆抗體，建立了檢測谷物中T-2毒素的直接競爭性酶聯(lián)免疫吸附測定法，該方法最低檢出限為0.125 ng/mL。Wang等［23］建立了直接競爭免疫芯片法，對飲料中6種毒素進行定量檢測，目視范圍內(nèi)可達到半定量檢測。其中T-2毒素的最低檢出限為0.05μg/L。但是，該方法仍存在一些缺點，如抗體制備復(fù)雜，交叉反應(yīng)及非特異性反應(yīng)干擾嚴重，從而導(dǎo)致假陽性概率較高。

4 T-2毒素的毒性研究

T-2毒素是單端孢霉烯族化合物中毒性最強的一種，可通過多種途徑對人和動物的多種組織和器官產(chǎn)生毒害作用，它主要作用于細胞分裂旺盛的組織器官。研究表明，T-2毒素能夠引起的毒性效應(yīng)包括消化系統(tǒng)和肝臟毒性、骨系統(tǒng)損傷、基因與細胞毒性、血液系統(tǒng)毒性、免疫系統(tǒng)毒性、神經(jīng)毒性和生殖發(fā)育毒性等。

4.1 消化系統(tǒng)和肝臟毒性

T-2毒素進入動物消化道，破壞消化道黏膜的完整性，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時，家禽的口腔、胃、腸道也可見壞死性病變［24］。T-2毒素在體內(nèi)的重要損害部位之一是肝臟。抑制肝細胞蛋白質(zhì)合成和酶類物質(zhì)的活性，降低肝臟對有毒物質(zhì)的代謝作用，誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)過氧化，損傷膜的結(jié)構(gòu)和功能，使肝細胞凋亡［25］。兔子和大鼠口服一定劑量的T-2毒素后，肝臟谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GSTs)和微粒體細胞色素P450酶的表達與活性下降，同時大鼠肝臟脂質(zhì)過氧化水平和抗氧化酶活性增強［26-27］。

4.2 骨系統(tǒng)損傷

T-2毒素可引起動物骨發(fā)育不良，骨質(zhì)減少，影響軟骨內(nèi)和骨膜內(nèi)骨化，以及骨相關(guān)肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂等。T-2毒素作用懷孕第9天的大鼠可引起胎兒肋骨與脊椎骨畸形［28］。T-2毒素還可以誘導(dǎo)軟骨細胞IL-lβ與IL-6分泌，8μg T-2毒素通過誘導(dǎo)ILlβ與IL-6影響軟骨細胞發(fā)育，引起軟骨細胞凋亡［29］。T-2毒素能明顯增加軟骨細胞一氧化氮合酶蛋白表達，表達量與T-2毒素的濃度成正比，表明T-2毒素引起的軟骨細胞損傷與合成一氧化氮增多有關(guān)［30］。

4.3 基因與細胞毒性

T-2毒素抑制細胞蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成，引發(fā)細胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡、基因表達變化和細胞膜功能損傷等。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的絲裂原活化蛋白激酶(P38)或c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受抑制［31-32］。細胞氧化過程中活性氧(ROS)的過量生成可引起機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。不能及時清除的ROS作用于DNA可導(dǎo)致DNA氧化損傷。T-2毒素還可以通過調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)基因的表達來誘導(dǎo)細胞凋亡。Albarenque等［33］研究T-2毒素致大鼠皮膚以及體外培養(yǎng)角質(zhì)形成細胞原代細胞的試驗中，發(fā)現(xiàn)該細胞中與氧化應(yīng)激、凋亡相關(guān)的原癌基因c-fos、c-jun的表達量增加，從而激活相應(yīng)的信號通路引起凋亡。

4.4 血液系統(tǒng)毒性

T-2毒素可引起血小板和白細胞減少，傷口凝血能力減弱、抗感染能力下降，血細胞凋亡和骨髓壞死，嚴重時還可導(dǎo)致敗血病。此外，T-2毒素還與ATA有關(guān)。Bennett等［34］曾報道二戰(zhàn)期間士兵食用了T-2毒素污染的食物后患上致命的食物中毒性白細胞缺乏癥。T-2毒素可毒害定向造血干細胞，比如粒細胞、單核細胞和紅細胞集落形成細胞。研究發(fā)現(xiàn)T-2毒素是通過調(diào)節(jié)磷脂代謝(如促進磷脂酶水解血小板膜磷脂)來抑制血小板的聚集作用［35］。另外，T-2毒素還可通過抑制凝血因子Ⅶ活性和依賴凝血酶原的纖維蛋白原活化過程導(dǎo)致家禽產(chǎn)生凝血病［36］。

4.5 免疫系統(tǒng)毒性

低劑量的T-2毒素具有免疫刺激作用，引起血清中IgA和IgE抗體水平增加，從而增強機體的免疫功能。高劑量情況下，白細胞減少，骨髓、淋巴結(jié)、脾臟和胸腺等免疫器官與組織受到損傷，從而導(dǎo)致機體免疫功能下降［37］。T-2毒素可能通過影響細胞因子來調(diào)節(jié)機體免疫功能。Meissonnier等［38］研究T-2毒素亞急性暴露實驗中細胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ均未發(fā)生變化。由于免疫系統(tǒng)本身的復(fù)雜性，即使實驗條件類似，所得到的T-2毒素免疫毒性結(jié)果也不完全一致。因此，T-2毒素對動物免疫系統(tǒng)毒效應(yīng)的復(fù)雜過程還有待我們進一步深入研究。

4.6 神經(jīng)毒性

T-2毒素可損害血腦屏障，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮神經(jīng)毒作用。注射T-2毒素后，端腦區(qū)神經(jīng)母細胞的凋亡數(shù)目明顯增多。通過實時定量PCR發(fā)現(xiàn)，T-2毒素主要是通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，然后通過促分裂原活化蛋白激酶路徑誘導(dǎo)腦細胞的凋亡［39］。1.5 mg/kg和6 mg/kg的T-2毒素急性暴露SD大鼠，可導(dǎo)致其大腦皮層與紋狀體RNA耗竭和大腦皮層的神經(jīng)元蛋白水平下降［40］。T-2毒素還可通過改變血腦屏障通透性、抑制蛋白合成和降低單胺氧化酶活性引發(fā)小鼠神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)失衡［41］。此外T-2毒素可誘導(dǎo)大腦中神經(jīng)小分子變化和血清素活性變化，致使動物食欲下降和肌肉協(xié)調(diào)產(chǎn)生問題［42］。

4.7 生殖發(fā)育毒性

早期研究認為T-2毒素對胚胎的毒性是繼母體毒性之后發(fā)生，而Ishigami等［43］用3 mg/kg的T-2毒素暴露受孕小鼠卻發(fā)現(xiàn)T-2毒素對胎鼠組織產(chǎn)生直接的細胞毒性，造成中樞神經(jīng)和骨骼系統(tǒng)細胞凋亡。一般認為，T-2毒素誘導(dǎo)具有高增殖活性的細胞凋亡，但Ishigami等［44］在增殖細胞核抗原陽性細胞測試結(jié)果為陰性的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了凋亡細胞，說明T-2毒素對胎鼠的細胞毒性還受其他因素的影響。

5 研究展望

目前，T-2毒素在全球范圍內(nèi)已經(jīng)廣泛分布，范圍已覆蓋全球。歐洲、美洲、亞洲，連續(xù)出現(xiàn)T-2毒素的中毒現(xiàn)象，對人類和動物健康的潛在危害已不容忽視，已經(jīng)引起了全球各國的高度關(guān)注。因此，在掌握了解T-2毒素的產(chǎn)生、理化性質(zhì)、檢測技術(shù)的基礎(chǔ)上，選擇快速有效的檢測方法，全面開展T-2毒素污染的生態(tài)安全性評價迫在眉睫。另外通過研究T-2毒素的毒性作用，特別是能夠引起細胞的凋亡，給我們提供了一個新的科研思路。

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