張耀軍(綜述)，陳敏山(審校)

中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽科，廣州 510060

肝細(xì)胞癌(肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中占第二位。手術(shù)切除是肝癌治療中最為主要的根治性治療手段。隨著肝癌早期診斷率的不斷提高、手術(shù)切除技術(shù)的改進(jìn)、肝癌多學(xué)科治療水平的提高和圍手術(shù)期處理的進(jìn)步，肝癌患者能夠獲得根治性切除的比例越來越高。然而，術(shù)后復(fù)發(fā)仍然是肝癌切除術(shù)后治療失敗的主要原因，盡管肝癌手術(shù)方式不斷改進(jìn)，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)70%以上［1］。多個(gè)研究表明術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝癌患者長期生存的最主要因素，合理恰當(dāng)?shù)闹委煆?fù)發(fā)性肝癌，能夠進(jìn)一步提高肝癌患者的長期生存率［2－5］。

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的復(fù)發(fā)類型是肝內(nèi)復(fù)發(fā)，一般認(rèn)為可以分為兩種類型:一類為起源于原腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性肝癌，通常復(fù)發(fā)間隔時(shí)間小于1年;另一類則是由于長期肝病背景的存在引起的多中心發(fā)生的復(fù)發(fā)性肝癌，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間通常大于1年［2］。對于多中心發(fā)生的肝癌，由于是新生腫瘤的產(chǎn)生，此類腫瘤治療效果較理想;而對于轉(zhuǎn)移性的復(fù)發(fā)性肝癌，在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，有可能隱藏了影像學(xué)檢查無法探及的微小轉(zhuǎn)移灶，這類復(fù)發(fā)性肝癌預(yù)后較差。復(fù)發(fā)性肝癌的治療，目前主要有手術(shù)再切除、肝移植、局部消融治療、介入治療、靶向治療以及全身化療等治療手段。由于復(fù)發(fā)性肝癌的病情多較為復(fù)雜，臨床上常采用多種方法的聯(lián)合或者序貫治療，本文擬對肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多學(xué)科治療做一綜述。

1 外科治療

肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的外科治療包括復(fù)發(fā)肝癌的再切除和挽救性的肝移植。手術(shù)再切除目前仍然被很多人認(rèn)為是復(fù)發(fā)肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，部分患者仍然可以達(dá)到治愈目的［2－5］。眾多文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)后中位長期生存時(shí)間在23 到56月，5年生存率在25%～87%。文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤復(fù)發(fā)間隔大于1年、初次手術(shù)腫瘤為單發(fā)、腫瘤無門脈侵犯提示了良好的預(yù)后，3年和5年生存率為100%和86%［6］。然而，復(fù)發(fā)肝癌的再切除也存在很多問題［2－7］:(1)再切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)適合再切除的患者僅僅占7%～30%，主要原因在于病人肝硬化進(jìn)一步加重、腫瘤復(fù)發(fā)病灶的多發(fā)性以及剩余正常肝臟體積不能耐受再次手術(shù)等;(2)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，第一次手術(shù)所致的腹腔粘連、肝臟血管解剖發(fā)生改變、門靜脈高壓、肝臟體積縮小等因素，使手術(shù)難度加大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高;(3)療效并不理想，特別是對于肝內(nèi)原來腫瘤引起的轉(zhuǎn)移性肝癌，通常手術(shù)切除的效果較差，主要原因在于肝內(nèi)通常存在潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，再次手術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。因此我們建議:對于在首次切除術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的肝癌，應(yīng)先行肝動(dòng)脈造影或栓塞治療后，根據(jù)造影或栓塞治療的情況再考慮下一步是否行手術(shù)切除;而對于1年后復(fù)發(fā)的腫瘤，同時(shí)腫瘤有獲得根治性切除的可能，在保證手術(shù)安全，肝功能允許的情況下可考慮直接行手術(shù)切除。

由于復(fù)發(fā)腫瘤的位置、腫瘤的多發(fā)性以及肝功能失代償?shù)纫蛩?，肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的再手術(shù)切除受到限制，“挽救性肝移植”(Salvage liver transplantation，SLT)可以使部分患者受益。研究發(fā)現(xiàn)，SLT 相比初次肝移植，只要手術(shù)細(xì)致、耐心，并沒有增加風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥［8－11］。技術(shù)難度主要來自于粘連分離及分離過程中可能出現(xiàn)的出血，但只要操作精細(xì)，相關(guān)并發(fā)癥是可以避免的。對于肝門解剖結(jié)構(gòu)變化較大者，脈管吻合的手術(shù)實(shí)施，必要時(shí)需要其他血管來代替損傷較嚴(yán)重的血管。如受體胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈與供體肝動(dòng)脈吻合;膽管吻合困難時(shí)，采用Roux-en-Y 吻合術(shù)。關(guān)于適應(yīng)癥及療效上，研究分析認(rèn)為，適合Milan 標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌可以取得很好療效，在隨訪期內(nèi)無一例復(fù)發(fā);而超出Milan 標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌病人，則全部復(fù)發(fā)。證實(shí)了Milan 標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于復(fù)發(fā)性肝癌。同時(shí)，如果初次手術(shù)切除時(shí)符合Milan 標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)時(shí)也符合Milan 標(biāo)準(zhǔn)，那么患者預(yù)后相對于初次手術(shù)不符合Milan 標(biāo)準(zhǔn)者會(huì)更好。Li 等［11］一項(xiàng)Mata 分析指出，挽救性肝移植與初次肝移植相比，其1，3，5年的總生存率及無病生存率均無明顯差異。因此，挽救性肝移植對于符合Milan 標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌是一種很好的治療方法，但供肝缺乏仍是限制其臨床廣泛應(yīng)用的主要瓶頸。

2 非外科治療

再切除雖然是目前最理想、療效最好的治療選擇，但由于嚴(yán)重肝硬化、正常肝臟體積受限以及腫瘤復(fù)發(fā)的多發(fā)性等問題的存在，使得肝癌再切除的機(jī)會(huì)減少。挽救性肝移植在目前來說是一種理想但無法廣泛推廣應(yīng)用的治療策略。因此非手術(shù)治療，主要是經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)和局部消融治療，成為目前肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最主要治療方式。

由于復(fù)發(fā)性肝癌多為多發(fā)病灶，特別是對于首次切除1年內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)肝癌，在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，大部分隱藏了影像學(xué)檢查無法探及的潛在微小轉(zhuǎn)移灶，這類復(fù)發(fā)性肝癌手術(shù)或局部消融難于獲得較好的療效。而TACE 作為一種全肝治療方法，對于此類患者，較手術(shù)切除和局部消融有明顯優(yōu)勢，可以達(dá)到良好的效果。文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)發(fā)肝癌經(jīng)TACE 治療后，1年生存率達(dá)64%～88%，2年為24%～57%，3年為5%～45%［12］。Choi 等［12］分析了TACE 治療復(fù)發(fā)性肝癌的安全性及療效，發(fā)現(xiàn)對于多發(fā)、腫瘤較大且肝功能不能耐受手術(shù)的患者，TACE 可以顯著改善此類病人的預(yù)后，5年生存率可以達(dá)到30%;而腫瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間是影響預(yù)后的主要因素之一。

局部消融治療復(fù)發(fā)性肝癌有以下優(yōu)勢［13－19］:(1)肝癌切除術(shù)后的患者大都接受比較嚴(yán)密的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤較小，適合局部消融治療;(2)由于局部消融治療的微創(chuàng)性和簡便性，可反復(fù)多次進(jìn)行，適合肝癌需反復(fù)治療的特點(diǎn);(3)對于肝癌切除術(shù)后余肝不足、肝臟儲(chǔ)備功能不適合接受再次手術(shù)治療的患者，局部消融治療也更為安全。我們曾通過病例對照研究分析了射頻消融與再次手術(shù)切除治療復(fù)發(fā)性肝癌的療效，在對于直徑≤5 cm，復(fù)發(fā)腫瘤≤3個(gè)病灶的復(fù)發(fā)性肝癌患者中，其再切除與射頻消融治療后5年的總體生存率分別為27.6%，39.9%，兩者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［17］。而在治療相關(guān)并發(fā)癥方面，再切除治療引起的出血、肝腹水、肝衰竭等遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于射頻治療。國內(nèi)外多個(gè)分析報(bào)道也得出了相同的結(jié)論。

復(fù)發(fā)肝癌的放射治療也逐漸受到重視［20－21］。Huang 等［21］回顧性分析cyber-knife 立體定位放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在復(fù)發(fā)性肝癌的療效，指出相對于其他非手術(shù)治療方法，SBRT 有以下優(yōu)勢:(1)局部控制率高，與其他治療方法療效相當(dāng)，2年總生存率可達(dá)到64%;(2)安全、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，其RILD 發(fā)生率5.5%;(3)方便簡單，可不住院治療。當(dāng)然也應(yīng)當(dāng)看到，放射治療仍是局部控制腫瘤，對于復(fù)發(fā)性肝癌，需要聯(lián)合其他治療方法才能進(jìn)一步提高總體療效。另外，約有41%患者對放射治療不敏感，尋找放射敏感性的生物標(biāo)記物可以對不同患者采取個(gè)體化治療從而提高臨床效果，延長總體生存時(shí)間。

3 全身系統(tǒng)藥物治療

肝癌的全身系統(tǒng)藥物治療目前主要是索拉非尼分子靶向治療和全身化療。SHARP 研究［22］及ORIENTAL 研究［23］確立了索拉非尼在進(jìn)展期肝細(xì)胞癌中的地位，成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。近年來各種新藥的出現(xiàn)成為肝癌臨床研究的主力軍，有望在進(jìn)展期肝癌的治療中得到進(jìn)一步突破。復(fù)發(fā)性肝癌患者多為肝內(nèi)多發(fā)復(fù)發(fā)，常還合并肝外轉(zhuǎn)移，上述的外科和非外科治療方法均是針對肝內(nèi)病灶，雖然目前還沒有關(guān)于全身系統(tǒng)性藥物治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)研究，但藥物治療在控制腫瘤進(jìn)展中卻發(fā)揮了不可替代的作用。但也應(yīng)當(dāng)看到，分子靶向治療雖然為腫瘤個(gè)體化治療帶來了一線曙光，單純的藥物治療對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效仍有限，我們要把手術(shù)切除、局部消融、血管介入等治療放在首要位置，當(dāng)這些治療仍不能控制腫瘤進(jìn)展時(shí)，藥物治療可以發(fā)揮作用。

4 復(fù)發(fā)性肝癌的多學(xué)科綜合治療

大部分的復(fù)發(fā)性肝癌都需要多學(xué)科的綜合治療，目前比較常用的聯(lián)合治療方式主要有以下幾種:

(1)TACE 聯(lián)合外科治療。在進(jìn)行復(fù)發(fā)肝癌再次手術(shù)切除或者挽救性肝移植之前，先行TACE 治療，一方面可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)潛在的影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)病灶，另一方面可以獲得一定的時(shí)間，觀察復(fù)發(fā)病灶的生物學(xué)特性。如果在行TACE 治療后，腫瘤在短期內(nèi)病灶數(shù)目明顯增多，增大，則避免了無謂的高風(fēng)險(xiǎn)的再次手術(shù)或者肝移植治療。如果在一定時(shí)間內(nèi)腫瘤數(shù)目和大小沒有明顯變化，則認(rèn)為腫瘤生物學(xué)特性較好，可以考慮再次手術(shù)或者肝移植治療。特別是對于1年內(nèi)復(fù)發(fā)的病例，在外科治療前應(yīng)考慮先行TACE 治療［7］。

(2)TACE +局部治療。主要有TACE+局部消融［24－25］、RFA +無水酒精注射［19］、TACE +放療等。TACE 聯(lián)合局部消融治療的策略是目前最為常用的治療模式。TACE 可以栓塞腫瘤供血血管，減少腫瘤內(nèi)血液流動(dòng)，降低“熱流失效應(yīng)”，提高后續(xù)局部消融治療的效果;同時(shí)TACE 是對全肝有效的治療，通過全肝加局部的組合，可望最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞。最近的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究［24－25］結(jié)果表明:TACE 聯(lián)合RFA 治療由于單一的RFA治療，特別是對于復(fù)發(fā)小肝癌，聯(lián)合治療治療的效果顯著由于單純RFA 治療，5年生存率分別為45.6%和35.9%。在亞組分析中，對于腫瘤直徑在3～5 cm 或復(fù)發(fā)時(shí)間少于1年的患者中，聯(lián)合治療的優(yōu)勢更加明顯;而對于直徑≤3 cm，復(fù)發(fā)時(shí)間大于一年的病人，TACE 聯(lián)合RFA 與單純RFA 治療療效并無明顯差異。

(3)TACE +全身系統(tǒng)治療。對于彌漫性肝內(nèi)復(fù)發(fā)，或者合并肝外轉(zhuǎn)移的病例，TACE 聯(lián)合靶向藥物治療也是比較理想的治療模式，以索拉非尼為例，TACE 可以暫時(shí)阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤壞死;然而長時(shí)間后，存活的腫瘤為了生存會(huì)生成更多的腫瘤血管來滿足其營養(yǎng)。作為具有血管生成抑制作用的索拉非尼聯(lián)合TACE 抑制腫瘤血管生成，來增強(qiáng)腫瘤控制效果。雖然聯(lián)合治療對于復(fù)發(fā)性肝癌的相關(guān)臨床研究目前較少，但各種治療方式的選擇及聯(lián)合應(yīng)用為我們臨床治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)提供了不同選擇。

綜上所述，肝細(xì)胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的治療方式選擇多種多樣，有外科治療、介入治療、消融治療、靶向藥物治療等，為復(fù)發(fā)性肝癌患者獲得長期生存提供了更多保證。針對不同患者的肝臟情況、全身狀況以及腫瘤復(fù)發(fā)情況選擇不同治療方法以及聯(lián)合治療方式，可以顯著提高患者的生存時(shí)間。目前對于復(fù)發(fā)性肝癌的臨床治療，還有很多不規(guī)范的情況。在肝癌總體療效沒有明顯進(jìn)展的情況下，規(guī)范復(fù)發(fā)性肝癌的治療原則，為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)制定合理的治療方案，可以顯著提高肝癌患者的總體生存狀況。因此，開展各項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性肝癌的臨床研究，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是目前重要的課題之一。

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