李 蒙 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化科(310006)

腸易激綜合征(IBS)是最常見的功能性胃腸病之一，全球的發(fā)病率為9%～23%，主要表現(xiàn)為腹痛或腹部不適伴排便習慣改變［1］。IBS雖不屬于器質(zhì)性病變，但常導致患者生活質(zhì)量下降，對醫(yī)療衛(wèi)生資源的有效利用亦造成一定壓力。因此，明確IBS發(fā)病機制，探索有效的治療方法尤為重要。盡管IBS相關(guān)研究諸多，但其具體病理生理學機制仍未完全明確。目前，越來越多研究認為免疫異常與IBS的發(fā)病密切相關(guān)。

自從1950年 Stewart［2］指出 IBS與腸道感染關(guān)系密切后，大量前瞻性和回顧性研究開始關(guān)注感染后 IBS(postinfectious IBS，PI-IBS)。研究［3～5］表明，腸道感染后，腸黏膜上皮層和固有層中的免疫細胞和細胞因子如T淋巴細胞、白細胞介素(IL)-1β、IL-2等表達升高，因此認為IBS患者可能存在免疫異常。PI-IBS概念的提出及其機制的探討為免疫在IBS中作用的研究提供了新突破口，提示腸道免疫異?？赡茉贗BS的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。本文就此作一綜述。

一、IBS與免疫細胞

T淋巴細胞主要參與獲得性免疫，功能復雜多樣，包括激活B淋巴細胞和巨噬細胞、殺傷受感染的宿主細胞等，不同的T細胞亞群具有不同的表面標記及其對應的功能。有研究［6］發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道中T淋巴細胞數(shù)量明顯增多，其中以CD4+、CD3+以及CD8+T淋巴細胞數(shù)量增加最為明顯。Chadwick等［7］的研究結(jié)果顯示，IBS患者結(jié)腸黏膜上皮內(nèi)淋巴細胞、固有層CD3+、CD25+T淋巴細胞數(shù)量增加。然而，Holmén等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，IBS患者腸黏膜中CD4+、CD25+T淋巴細胞數(shù)量無明顯差異。相關(guān)研究結(jié)果不盡一致，提示T淋巴細胞在IBS發(fā)生過程中的作用尚需深入研究。

在IBS的研究中，對B淋巴細胞的研究相對較少。B淋巴細胞不僅在體液免疫中發(fā)揮重要作用，其自身又能作為抗原呈遞細胞激活T淋巴細胞。Atkinson等［9］的研究認為，IBS患者存在由B淋巴細胞介導的食物過敏反應，在IBS患者血清中發(fā)現(xiàn)由B淋巴細胞分泌的針對某些食物的IgG抗體表達升高。Ohman等［10］進一步研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者外周血B淋巴細胞共刺激分子CD80、CD86表達升高，且腸外淋巴結(jié)中存在激活的B淋巴細胞，證實IBS患者體內(nèi)B淋巴細胞處于激活狀態(tài)。Forshammar等［11］的研究顯示，IBS患者結(jié)腸黏膜IgA+B淋巴細胞數(shù)量減少，提示IBS可能存在腸道免疫防御缺陷。

巨噬細胞在先天免疫功能中發(fā)揮重要作用，其可分泌多種細胞因子參與免疫調(diào)控。目前對于IBS患者腸黏膜巨噬細胞的研究結(jié)果有所差異，O’Sullivan等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，IBS患者腸黏膜中巨噬細胞數(shù)量無顯著變化，然而Braak等［13］的研究顯示，IBS患者腸黏膜中巨噬細胞數(shù)量較正常對照組顯著減少。

樹突細胞(DC)作為主要的抗原呈遞細胞，在先天和后天免疫中發(fā)揮重要作用。DC可促進機體對病原體的免疫反應，誘導機體對自身抗體免疫耐受，并抑制過度免疫反應，從而維持免疫穩(wěn)態(tài)。腸道DC主要分布于腸道集合淋巴結(jié)、腸黏膜固有層、上皮層等，不同區(qū)域DC的亞型和功能不同。目前關(guān)于DC與IBS關(guān)系的研究數(shù)量有限。Long等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道在急性鞭毛蟲感染2周后，腸道固有層DC表達CD86、MHC-Ⅱ降低，而8周后在PI-IBS狀態(tài)下固有層DC表達CD86、MHC-Ⅱ上升，且DC刺激CD4+T淋巴細胞活化的能力增強，提示在急性感染期將CD4+T淋巴細胞與固有層DC共培養(yǎng)可產(chǎn)生Th2型免疫反應，而在PI-IBS階段共培養(yǎng)則可產(chǎn)生Th1、Th17型免疫反應。

肥大細胞是IBS研究的重點。應激可引起促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)因子釋放，繼而導致肥大細胞激活。此外，炎癥誘導的特異性IgE、IgG抗體或游離免疫球蛋白輕鏈亦可激活肥大細胞［15］?；罨蟮姆蚀蠹毎茚尫乓幌盗猩锘钚晕镔|(zhì)，如組胺、5-羥色胺、蛋白酶、細胞因子等。部分生物活性物質(zhì)與IBS的關(guān)系已逐漸得到證實。胰蛋白酶(TPS)能選擇性激活蛋白酶激活受體-2(PAR-2)。研究［16］顯示，激活位于腸神經(jīng)和感覺傳入神經(jīng)的PAR-2可引起長時間神經(jīng)元超興奮。組胺可通過與H1或H2受體結(jié)合激活內(nèi)臟傳入神經(jīng)和腸神經(jīng)元［17］。上述途徑可能是引起IBS癥狀的機制。Weston等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，肥大細胞在IBS患者腸黏膜中數(shù)量增加，并與 IBS患者內(nèi)臟敏感性的改變相關(guān)。Barbara等［19］和 Park等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜中脫顆粒肥大細胞增加，提示肥大細胞活化比例增多，且脫顆粒肥大細胞主要集中于輸出神經(jīng)元周圍，并與IBS直腸高敏感和癥狀嚴重程度如腹痛、腹部不適相關(guān)。此外，Klooker等［21］的研究顯示，肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬可緩解IBS患者內(nèi)臟高敏性和腹部癥狀，提高患者生活質(zhì)量。上述研究提示肥大細胞參與IBS腸道感覺和運動異常的發(fā)生。

二、IBS與Toll樣受體(TLRs)

天然免疫是機體免疫的重要組成部分，其不僅發(fā)揮非特異性吞噬、清除作用，且涉及復雜的抗原識別機制。TLRs是一種模式識別受體，能識別微生物進化中的保守分子，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物核酸等。目前已發(fā)現(xiàn)十余種TLRs。正常結(jié)直腸黏膜低表達TLRs，其可促進上皮損傷修復、IgA分泌以及抗菌肽表達，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)［22］。TLRs在 IBS 中的表達備受關(guān)注，Brint等［23］的研究顯示，IBS患者腸黏膜中TLR4、TLR5表達升高，TLR7、TLR8表達降低，提示IBS患者可能存在固有免疫調(diào)節(jié)異常。McKernan等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟高敏感大鼠與正常對照組大鼠相比，TLR3、4、5 表達升高。進一步研究［25］證實，IBS 患者體內(nèi)TLRs異?；罨?，并誘導大量細胞因子釋放。TLRs與IBS的臨床癥狀相關(guān)，TLRs誘導多種細胞因子釋放與IBS內(nèi)臟高敏感和胃腸動力異常相關(guān)。Ohman等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者外周血單個核細胞TLR2表達升高，且表達水平與心理異常程度呈負相關(guān)，與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。多位學者對神經(jīng)性疼痛模型的研究［27～29］發(fā)現(xiàn) TLR2、3、4基因敲除或表達抑制可引起痛覺閾值減低，可能與脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞有關(guān)，而后者被認為與內(nèi)臟高敏感有關(guān)［30］。

三、IBS與細胞因子

細胞因子可分為促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18 和抑炎因子如IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β。細胞因子主要由免疫細胞分泌，并能進一步激活免疫細胞并調(diào)節(jié)其分化，此與機體免疫功能產(chǎn)生相關(guān)。

IBS患者存在促炎和抑炎因子失衡。在對促炎因子的研究中，McKernan等［24］對IBS患者血漿細胞因子表達情況與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)，IBS患者IL-6、IL-8表達升高，IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IFN-γ 表達無明顯變化。然而，Goral等［31］的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血漿與正常對照組相比，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 表達無明顯變化，sIL-2 表達顯著升高。對抑炎因子的研究以IL-10居多，研究［32］顯示IBS患者外周血IL-10表達水平與正常對照組相比呈下降趨勢。相對而言，目前對于局部腸黏膜細胞因子的研究較少。Macsharry等［33］采用基因芯片分析研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者結(jié)腸黏膜 IL-1β、IL-8、IL-10、TGF-β 表達較正常對照組顯著升高，IL-12表達無明顯變化，提示IBS患者存在黏膜免疫激活表現(xiàn)。

細胞因子在IBS中的作用機制尚未完全明確。在細胞因子與腸動力異常方面，Tjwa等［34］的研究發(fā)現(xiàn)，促炎因子IL-1β在幾內(nèi)亞豬的肌間神經(jīng)叢上能抑制突觸前膽堿能神經(jīng)傳遞，興奮腸肌層神經(jīng)元突觸，加強腸肌層神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)由緩激肽介導的鈣離子富集。IL-6可作用于神經(jīng)元突觸并抑制突觸前膽堿能傳遞，導致腸道動力紊亂。Goldhill等［35］的研究顯示，IL-4能通過促進肥大細胞分泌白三烯D4，從而增強小鼠小腸收縮。細胞因子引起腸道動力改變的機制與突觸前和突觸后抑制均相關(guān)，但確切的細胞因子受體尚未確定，可能通過與其他介質(zhì)如5-羥色胺、乙酰膽堿或一氧化氮相互作用而發(fā)揮間接作用。在細胞因子與內(nèi)臟高敏感方面，O’Mahony等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，母幼分離所致內(nèi)臟高敏感大鼠模型的血漿中 TNF-α、IFN-γ、IL-6表達升高，提示內(nèi)臟高敏感與細胞因子相關(guān)。O’Malley等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，IBS模型大鼠腸黏膜分泌IL-6增多，IL-6可活化腸黏膜下神經(jīng)元，提高內(nèi)臟敏感性。Loizzo等［38］的研究顯示，在小鼠幼兒期予以輕微壓力和疼痛刺激可導致其成年后機體免疫反應發(fā)生改變，表現(xiàn)為IL-2、TNF-α以及IFN-γ表達上調(diào)，IL-4、IL-10表達下調(diào)，伴隨內(nèi)臟敏感性升高。上述研究提示細胞因子可能通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)影響內(nèi)臟敏感性。

四、總結(jié)

腸道免疫異常在一定程度上與IBS具有相關(guān)性。但國內(nèi)外研究結(jié)果不盡一致，一方面可能與研究設計方案差異、調(diào)查人群不同、樣本量局限、實驗室檢測手段各異以及樣本來源(血清、腸黏膜)與所處狀態(tài)(基礎分泌、刺激后)不同等因素有關(guān)。另一方面提示IBS患者存在人群異質(zhì)性和癥狀多樣性，部分研究數(shù)據(jù)與正常對照組可能存在重疊。免疫在IBS中的作用越來越受學界重視，免疫與應激、免疫與腸黏膜屏障功能、免疫與腸道菌群、免疫與遺傳易感性等相關(guān)領域不斷被探討研究。免疫異常使IBS是功能性疾病的傳統(tǒng)概念受到挑戰(zhàn)，但明確的組織病理學證據(jù)尚未得到公認。此外，免疫在IBS中的具體作用機制還需進一步行大樣本研究，未來需在研究中明確關(guān)鍵免疫細胞或分子的具體作用機制，以期尋求特異性免疫生物標記物，為臨床治療IBS提供新靶點。

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