文拉法辛緩釋片治療腸易激綜合征臨床研究協(xié)作組

近年來，心理因素可能在腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)的發(fā)病中起至關(guān)重要作用的觀點逐漸得到廣泛認(rèn)可［1，2］，選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)不但能改善IBS患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，還具有調(diào)節(jié)胃腸道動力和感覺的作用［3］，目前對SSRIs可用于治療伴抑郁或焦慮狀態(tài)的IBS已基本達(dá)成共識，但關(guān)于SSRIs治療無明顯情緒障礙IBS的研究相對較少。本臨床研究協(xié)作組前期開展的隨機(jī)開放平行對照多中心研究觀察了5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)類藥物文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療病程1年以上、符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的腹瀉型IBS(IBS-D)的療效、安全性及其對抑郁、焦慮狀態(tài)的影響［4］，376例完成觀察者中約6%(23例)經(jīng)抑郁、焦慮量表評價為無明顯抑郁、焦慮狀態(tài)。本研究將這23例患者作為獨立部分進(jìn)行療效分析，旨在評價文拉法辛緩釋片與匹維溴銨對無明顯情緒障礙、長期反復(fù)發(fā)作IBS-D的治療作用。

對象與方法

一、研究對象

2010年6月～2011年8月，來自7個醫(yī)學(xué)中心、符合羅馬ⅢIBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程≥1年且近3個月有癥狀的403例患者分層、隨機(jī)進(jìn)入對照組和試驗組，分別接受單獨匹維溴銨和文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療［4］，376例完成觀察者中有23例經(jīng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評價為無明顯抑郁、焦慮狀態(tài)，納入本研究療效分析。入組患者對研究方案知情同意。

二、方法

1.治療方案:試驗組口服鹽酸文拉法辛緩釋片(規(guī)格:75 mg/片，成都大西南制藥股份有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20070269)75 mg qd和匹維溴銨片(規(guī)格:50 mg/片，法國蘇威制藥產(chǎn)品，注冊證號H20110220)50 mg tid，療程8周。對照組口服匹維溴銨50 mg tid，療程8周。

2.隨訪觀察:觀察時間為8周，于入組時以及服藥1、2、4、8周后隨訪時行腹痛、腹瀉癥狀和焦慮、抑郁狀態(tài)評價，8周后分析癥狀療效和總體療效。

3.癥狀評分［4，5］

腹痛評分:腹痛程度分級采用0～10數(shù)字強(qiáng)度分級法，0為不痛，10為極度疼痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛［6］。腹痛評分為腹痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、疼痛范圍評分之和(見表1)。

表1 腹痛評分標(biāo)準(zhǔn)

腹瀉評分:①糞便性狀分5級，正常成形便、基本成形爛便、不成形糊狀便、黏液便和水樣便分別計0、2、4、6、8分。②排便頻率分 4 級，每日 1 ～2次、3～4次、5～6次、≥7 次分別計0、2、4、6 分。③排便無或有急迫或墜脹感分別計0和1分。④情緒緊張或抑郁惱怒時無或有腹瀉加重分別計0和2分。腹瀉評分為上述各項評分之和。

癥狀總評分為腹痛評分與腹瀉評分之和。

4.抑郁、焦慮量表評定:①HAMD:無抑郁，＜7分;輕度抑郁，7～17分;中度抑郁，18～24分;重度抑郁，＞24分。②HAMA:無焦慮，＜7分;可能焦慮，7～13分;輕度焦慮，14～21分;中度焦慮，22～29分;重度焦慮，＞29分。

5.療效判定標(biāo)準(zhǔn):癥狀療效和總體療效判定標(biāo)準(zhǔn)見表2?？傆行?［(緩解例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)］×100%。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

23例無明顯情緒障礙的IBS-D患者中，對照組7例，其中男2例，女5例，年齡36～49歲，平均(40.08±4.27)歲，病程 1.2 ～5 年，平均(1.13 ±0.15)年;試驗組16例，其中男12例，女4例，年齡30～52歲，平均(38.74±4.79)歲，病程1.4～6 年，平均(1.25 ±0.30)年。兩組間性別構(gòu)成(χ2=4.407，P=0.066)、年齡(t=1.343，P=0.193)、病程(t= －1.028，P=0.314)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、腹痛評分

對照組與試驗組入組時腹痛評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間腹痛評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，以4周后為著(見表3)。

三、腹瀉評分

對照組與試驗組入組時腹瀉評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間腹瀉評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

四、癥狀總評分

對照組與試驗組入組時癥狀總評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間癥狀總評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表5)。

五、HAMD評分

對照組與試驗組入組時以及服藥1、2周后HAMD評分無明顯差異，服藥4、8周后，兩組間HAMD評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以8周后為著(見表6)。

六、HAMA評分

對照組與試驗組入組時以及服藥1、2周后HAMA評分無明顯差異，服藥4、8周后，兩組間HAMA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以8周后為著(見表7)。

表2 癥狀療效和總體療效判定標(biāo)準(zhǔn)

表3 對照組與試驗組腹痛評分比較()

表3 對照組與試驗組腹痛評分比較()

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表4 對照組與試驗組腹瀉評分比較()

表4 對照組與試驗組腹瀉評分比較()

表5 對照組與試驗組癥狀總評分比較()

表5 對照組與試驗組癥狀總評分比較()

表6 對照組與試驗組HAMD評分比較()

表6 對照組與試驗組HAMD評分比較()

表7 對照組與試驗組HAMA評分比較()

表7 對照組與試驗組HAMA評分比較()

七、癥狀療效和總體療效

服藥8周后，對照組和試驗組腹痛癥狀減輕的總有效率分別為14.3%(1/7)和81.2%(13/16)(χ2=9.168，P=0.005)，腹瀉癥狀減輕的總有效率分別為 28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，總體癥狀改善的總有效率分別為28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

隨著病程的遷延，部分長期反復(fù)發(fā)作的IBS患者可伴有抑郁和(或)焦慮狀態(tài)，這是一種介于正常人與精神疾病之間的中間狀態(tài)［2］，其中一些患者雖經(jīng)抑郁、焦慮量表評價為無明顯情緒障礙，但量表中的某些因子如睡眠障礙、疑病、胃腸道癥狀、緊張、植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等仍存在輕微異常(分值未達(dá)異常臨界點)。本研究對具有抗抑郁、抗焦慮作用的SNRI類藥物文拉法辛緩釋片對這部分患者IBS核心癥狀和不良情緒因子的影響進(jìn)行了探討。

根據(jù)神經(jīng)胃腸病學(xué)理論，腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸色素細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞中存在的大量5-羥色胺(5-HT)介質(zhì)與IBS-D的核心癥狀有關(guān)［7］。最近有研究［8］發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜5-HT轉(zhuǎn)運體表達(dá)增高與便秘型IBS(IBS-C)有關(guān)，表達(dá)降低則與IBS-D以及軀體化、抑郁、焦慮、敵對等負(fù)面情緒有關(guān)，提示干預(yù)腸道5-HT水平可能改善IBS患者的軀體和心理癥狀。同時，功能性胃腸病(FGIDs)羅馬Ⅲ的核心內(nèi)容認(rèn)為SSRIs不但能改善IBS患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，還具有調(diào)節(jié)胃腸道動力和感覺的作用［3］。氟哌噻噸美利曲辛是氟哌噻噸和美利曲辛組成的合劑，主要作用為促進(jìn)多巴胺合成、釋放以及抑制去甲腎上腺素和5-HT再攝取。臨床研究［9］顯示該藥治療8周可顯著改善不伴抑郁、焦慮狀態(tài)的功能性消化不良患者的總體癥狀和生活質(zhì)量，提示該藥的治療作用并不依賴于其抗抑郁和抗焦慮作用，而可能是直接作用于胃腸道5-HT或5-HT轉(zhuǎn)運體，從而改善FGIDs的核心癥狀。然而亦有臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)SSRI類藥物西酞普蘭治療8周對不伴抑郁狀態(tài)IBS患者的治療作用并不優(yōu)于安慰劑，表明不同SSRI類藥物對FGIDs的治療作用不盡相同，治療機(jī)制亦存在差異。

本組資料顯示，無明顯情緒障礙、長期反復(fù)發(fā)作的IBS-D患者使用文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療1周后起，腹痛、腹瀉評分和癥狀總評分顯著低于單獨使用匹維溴銨的對照組患者;治療4周后起，HAMD、HAMA評分亦顯著低于對照組;治療8周后，腹痛，腹瀉癥狀減輕和總體癥狀改善的總有效率均顯著高于對照組。上述結(jié)果表明文拉法辛緩釋片與匹維溴銨聯(lián)合使用有助于改善無明顯情緒障礙IBS-D患者的核心癥狀，同時對患者的不良情緒因子亦有改善作用，總體療效優(yōu)于單獨使用匹維溴銨。匹維溴銨作為一種鈣拮抗劑，對結(jié)腸平滑肌具有高度選擇性作用，可阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過度收縮而達(dá)到解痙作用，能消除結(jié)腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動能力，從而改善IBS癥狀。匹維溴銨與文拉法辛緩釋片聯(lián)合使用，兩者改善IBS核心癥狀的作用有可能疊加。

綜上所述，對于無明顯情緒障礙的IBS-D患者，文拉法辛緩釋片與匹維溴銨可改善其IBS核心癥狀和不良情緒因子，療效明顯優(yōu)于單用匹維溴銨。然而本研究納入療效分析的病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，同時SSRI類藥物治療IBS的具體機(jī)制尚未完全闡明，需分別開展大樣本臨床試驗和相應(yīng)基礎(chǔ)研究作進(jìn)一步探討。

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4 文拉法辛緩釋片治療腸易激綜合征臨床研究協(xié)作組.文拉法辛緩釋片加匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征的多中心隨機(jī)對照研究［J］.中華消化雜志，2013，33(5):307-311.

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