林漢國

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流持續(xù)受限不完全可逆且呈進(jìn)行性進(jìn)展為特征的嚴(yán)重呼吸道疾病，多發(fā)于老年人及吸煙者，發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢，成為危害公眾健康及加重社會(huì)負(fù)擔(dān)的常見疾病之一。隨著對COPD發(fā)病機(jī)制研究和認(rèn)識的深入，其治療手段也越來越豐富，而早期合理的藥物治療對緩解癥狀、改善生活質(zhì)量及降低急性加重的嚴(yán)重程度和頻度均有重要的臨床意義[1]。本文就近年來有關(guān)COPD藥物治療進(jìn)展作一綜述如下。

1 支氣管擴(kuò)張劑

1.1 長效β-受體激動(dòng)劑 此類藥物是目前常規(guī)應(yīng)用、有效的治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑，主要作用于氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞膜表面的β2-受體而起到松弛支氣管平滑肌的作用。常用的有沙美特羅、福莫特羅等，相關(guān)研究表明這些藥物改善患者肺功能及緩解癥狀的效果均明顯優(yōu)于短效抗膽堿藥如異丙托溴銨等，大劑量福莫特羅可有效緩解中重度急性加劇[2]。目前臨床上主要使用由吸入性皮質(zhì)類固醇激素(ICS)丙酸氟替卡松和沙美特羅組成的復(fù)合制劑舒利迭，以及由福莫特羅和布地奈德組成的復(fù)合制劑信必可都保，研究發(fā)現(xiàn)兩種復(fù)合制劑在治療中重度COPD方面療效相近，均可有效改善中重度穩(wěn)定期COPD患者臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)耐力及肺功能[3]。但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)舒利迭治療COPD患者 6個(gè)月后肺功能也呈現(xiàn)下降趨勢，結(jié)果提示舒利迭雖然可短期改善肺功能，但不能逆轉(zhuǎn)COPD肺功能長期下降趨勢，而是延緩肺功能下降[4]。近年也有研究發(fā)現(xiàn)β-受體激動(dòng)劑可促使炎癥而減弱支氣管保護(hù)，增強(qiáng)支氣管炎癥及易感性而可能造成致命傷害，因此有關(guān)該類藥物的長期安全性仍需進(jìn)一步探討[5]。

1.2 抗膽堿能藥 為選擇性支氣管擴(kuò)張藥物，主要作用于M3受體，常用的有異丙托溴銨、噻托溴銨，吸入性異丙托溴銨制劑引起不良反應(yīng)小、療效確切而被美國胸科學(xué)會(huì)及歐洲呼吸學(xué)會(huì)推薦為COPD癥狀治療的一線藥物，但其作用時(shí)間較短、需每天多次用藥。噻托溴銨為選擇性作用于M1、M3受體的長效抗膽堿能藥物（LAMA），1次給藥即可維持24h的擴(kuò)張支氣管作用，國外研究資料表明長期吸入該藥可有效改善COPD患者平均第一秒用力呼氣量（FEV1）和生活質(zhì)量，延緩或減少首次急性加重發(fā)生時(shí)間和次數(shù)、住院風(fēng)險(xiǎn)及治療期間死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。國內(nèi)研究[7]也獲得相似效果，與安慰劑組相比較，噻托溴銨組首次急性加重時(shí)間、急性加重次數(shù)顯著延緩或減少，至48周的研究時(shí)間結(jié)束時(shí)，噻托溴銨組晨間呼吸峰流速（PEF）及FEV1、最大肺活量（FVC）、深吸氣量（IC）均明顯高于安慰劑組，提示服用該藥1年可明顯減少COPD患者急性加重次數(shù)及明顯改善氣流受限狀況。另外噻托溴銨治療COPD的安全性也得到驗(yàn)證，出現(xiàn)輕度口干的發(fā)生率為6%（2/30），無其他明顯的藥物不良反應(yīng)[8]?？鼓憠A能藥在抑制COPD患者氣道重塑和炎癥反應(yīng)、緩解肺功能下降等方面也有良好療效。

1.3 茶堿類藥物 該類藥物支氣管擴(kuò)張作用低于抗膽堿能藥和β-受體激動(dòng)劑，且不良反應(yīng)較多，目前在西方發(fā)達(dá)國家已少用，但低劑量茶堿的某些抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用已逐漸引起人們注意，其減少氣道炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞的作用可能與恢復(fù)組蛋白去乙酰化酶活性、增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素敏感度及抑制炎癥基因表達(dá)有關(guān)[9]?；A(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)長時(shí)間應(yīng)用小劑量茶堿可促進(jìn)動(dòng)物骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增生活躍以提高抗炎和免疫調(diào)節(jié)能力，對穩(wěn)定期COPD患者及動(dòng)物的外周血粒細(xì)胞增殖無影響[10]。多索茶堿為新一代甲基黃嘌呤衍生物，其安全性及治療COPD患者的咳嗽、喘息、哮鳴音有效性均明顯優(yōu)于氨茶堿[11]。近年來對控釋、緩釋型茶堿的研發(fā)與應(yīng)用使其在COPD的治療地位有所提高。

2 吸入性糖皮質(zhì)激素

吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）已成為目前COPD抗炎治療的基礎(chǔ)藥物，研究顯示長期ICS治療對穩(wěn)定期患者的延緩肺功能FEV1進(jìn)行性下降、減少急性加重、降低氣道高反應(yīng)性、改善生活質(zhì)量等方面均具有積極意義。我國2007年制定的COPD診治指南中明確指出，長時(shí)間規(guī)律使用ICS適用于FEV1＜50%預(yù)計(jì)值且有臨床癥狀和反復(fù)加重的COPD患者，而在COPD全球倡議（GOLD）推薦反復(fù)加重的COPD患者應(yīng)在支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上使用ICS。ICS不能干預(yù)COPD患者肺功能進(jìn)行性下降的趨勢，其是否能增加或延長生命目前尚無定論，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)老年COPD患者應(yīng)用ICS有增加額外肺炎住院風(fēng)險(xiǎn)及 30d內(nèi)的病死率，而另外的研究實(shí)驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)ICS可降低COPD患者病死率和再住院率，且中、大劑量療效更顯著[12]。

3 炎癥因子抑制劑

3.1 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑 PDE-4 主要表達(dá)于肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞等諸多炎癥細(xì)胞內(nèi)，其抑制劑可通過阻抑多個(gè)參與COPD炎癥發(fā)生的關(guān)鍵部位來抑制炎性介質(zhì)釋放并促進(jìn)氣道平滑肌松弛，目前臨床應(yīng)用的有羅氟司特和西洛司特。羅氟司特（roflumilast，Daxas）為一種新型的選擇性PDE-4抑制劑，可通過提高氣道纖毛的運(yùn)動(dòng)頻率來加快氣道黏液的清除，適用于舒張后FEV1＜50%預(yù)計(jì)值、有頻繁加重史的成人慢性支氣管炎相關(guān)嚴(yán)重COPD，目前已被美國FDA、歐盟及加拿大等批準(zhǔn)用于治療重型COPD，無論是否與長效β-受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用，該藥均具有顯著改善COPD患者中、重度發(fā)作及舒張前FEV1的作用。羅氟司特不良反應(yīng)主要腹瀉、惡心、頭痛等胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但多可在治療終止時(shí)自行消失，無需特殊處理[13]。西洛司特治療COPD的研究仍處于起步階段，資料顯示[14]該藥物在調(diào)節(jié)COPD患者外周血IL-4、IL-8、TNF-α等多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子方面有顯著作用，可減低患者氣道高反應(yīng)性和體內(nèi)炎癥水平、降低急性加重期COPD發(fā)作次數(shù)。

3.2 白細(xì)胞三烯B 4（LTB-4）抑制劑 LTB 4是免疫應(yīng)答、宿主防御和炎癥進(jìn)展的重要介質(zhì)，在促進(jìn)細(xì)胞體和活性氧釋放和產(chǎn)生以及刺激趨化反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，LTB 4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的途徑是由其主要靶細(xì)胞即中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集而產(chǎn)生。LTB-4 抑制劑可通過抑制LTB 4水平來阻斷COPD患者外周血和痰中中性粒細(xì)胞的趨化活性，達(dá)到緩解或減輕局部和全省炎癥反應(yīng)的目的。目前臨床上應(yīng)用的孟魯司特、扎魯司特等均為LTB-4 抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)[15]孟魯司特治療4周后COPD患者肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、MVV以及血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaO2、PaCO2均顯著優(yōu)于對照組，各炎癥細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等均顯著降低，提示孟魯司特不僅可改善患者肺功能、提高氧分壓，還能通過阻斷受體激活及其下游分子事件來減弱炎癥反應(yīng)。

3.3 TNF-α抑制劑與核因子κB（NF-κB）抑制劑TNF-α可通過氧化劑活化核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄激活并誘導(dǎo)IL-8上調(diào)來進(jìn)行性加重COPD炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)TNF-α的過度表達(dá)可導(dǎo)致肺部炎癥、肺纖維化、肺氣腫等肺結(jié)構(gòu)、功能和病理的改變。TNF-α抑制劑在多種慢性炎癥的效果也獲得廣泛研究，而有關(guān)人TNF單克隆抗體用于COPD的治療也開始臨床試驗(yàn)，此類藥物有望成為COPD治療的新領(lǐng)域。NF-κB在COPD患者病情惡化時(shí)更容易在巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)被激活，并廣泛參與調(diào)節(jié)IL-8、IL-6、TNF-α及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)和活性，因此通過抑制NF-κB來降低某些因子或介質(zhì)的表達(dá)和活性可能帶來治療COPD的新思路，目前一些此類藥物正處于研發(fā)階段，近年發(fā)現(xiàn)的一種選擇性IκB激酶抑制劑可抑制肺泡巨噬細(xì)胞中趨化因子及炎癥因子的表達(dá)，在COPD治療中具有重要臨床價(jià)值[16]。

4 蛋白酶抑制劑

COPD患者往往存在明顯的肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞及纖維化，此時(shí)氣道及肺泡內(nèi)水解彈性蛋白的蛋白酶和抗蛋白酶之間處于失衡狀態(tài)，目前認(rèn)為這種失衡狀態(tài)對COPD慢性炎癥引起小氣道和肺泡組織結(jié)構(gòu)的重構(gòu)起重要作用，因此通過抑制這些水解彈性酶活性或提高抗蛋白酶水平理論上可延緩或組織COPD病情進(jìn)展。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）被認(rèn)為是一個(gè)潛在的抑制靶點(diǎn)，目前開發(fā)出的NEI如非肽類制劑ONO-5046和肽類制劑ICI 200355等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可通過抑制NE釋放彈性蛋白酶來減輕或組織NE誘導(dǎo)的肺損傷，有利于度過急性加重期[17]。早期肺氣腫發(fā)病與α1-抗胰蛋白酶抑制劑（α1-AT）缺乏有明確關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)α1-AT具有潛在抗炎和降低氣道反應(yīng)性作用，吸入制劑可能對COPD有效，但人血漿α1-AT價(jià)格昂貴，目前只是少數(shù)國家應(yīng)用于嚴(yán)重α1-AT缺乏的患者。

5 抗菌藥物

雖然GOLD明確指出在COPD穩(wěn)定期不推薦使用抗菌藥物進(jìn)行預(yù)防治療，但研究顯示約一半處于穩(wěn)定期的患者下呼吸道有細(xì)菌定植，而且這種定植與疾病進(jìn)展及急性加重次數(shù)有管，在COPD穩(wěn)定期應(yīng)用抗菌藥物有一定作用。隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示COPD患者每 8周給予5d莫西沙星進(jìn)行脈沖式方法治療，可有效減少急性加重頻率，進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)支氣管表型與下呼吸道細(xì)菌定植相關(guān)，長期抗菌藥物治療可能有效[18]。另外一些大規(guī)模研究結(jié)果也顯示大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素、阿奇霉素可減少COPD急性加重的次數(shù)。合理的抗菌藥物應(yīng)用可迅速緩解COPD急性加重期癥狀和縮短病程，緩解氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷，對高危個(gè)體還應(yīng)將抗菌藥物預(yù)防性使用納入標(biāo)準(zhǔn)治療策略?？咕幬锏氖褂脩?yīng)結(jié)合病情、覆蓋常規(guī)病原菌、效價(jià)、患者依從性等進(jìn)行選擇和調(diào)整，必要時(shí)可聯(lián)合使用兩種抗菌藥物，但應(yīng)注意對于病毒或非傳染源導(dǎo)致的COPD不宜應(yīng)用抗生素治療。COPD急性加重期使用抗菌藥物指證有：（1）COPD惡化，同時(shí)具有呼吸困難加重、痰量增加、痰膿性變中2個(gè)或3個(gè)主要癥狀，其中之一為痰膿性變；（2）COPD嚴(yán)重惡化且需呼吸機(jī)通氣治療。

6 黏液抑制劑

氣道內(nèi)存在大量分泌物是COPD的特征之一，且容易引起感染，黏液抑制劑具有抑制DNA分解、促進(jìn)粘液細(xì)胞溶酶體釋放和呼吸道漿液分泌以及抑制氣道腺體粘蛋白分泌的作用，有利于減少氣道內(nèi)黏液，使氣道引流通暢，從而改善通氣，對頻繁或者長期急性發(fā)作反復(fù)入院的COPD患者有良好效果。研究發(fā)現(xiàn)[19]作為祛痰劑使用的羧甲司坦能顯著提高老年COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力、改善肺功能，減少急性加重頻率和年累計(jì)住院次數(shù)，且不良反應(yīng)少，安全性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值較高，尤其適用于基層醫(yī)療單位。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[20]結(jié)果也顯示聯(lián)合羧甲司坦治療COPD的第一次急性發(fā)作時(shí)間比對照組明顯延長，在連續(xù)使用1年后，F(xiàn)EV1%也明顯提高。在最新修訂的GOLD中也明確將羧甲司坦作為穩(wěn)定期COPD備用治療藥物。

7 小結(jié)

COPD的治療目的是緩解癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力、阻止病情進(jìn)展、減少急性加重以及降低病死率，與藥物治療支氣管哮喘取得的顯著療效相比，單純藥物治療對于COPD難以取得滿意效果，且不能改變COPD患者肺功能進(jìn)行性下降趨勢和降低病死率，在控制氣道炎癥方面的作用仍有待進(jìn)一步研究。目前COPD的藥物治療仍以支氣管擴(kuò)張劑為主，開發(fā)全新的、療效確切的抗炎藥物和支氣管擴(kuò)張劑將是未來研究重點(diǎn)。

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