陸征宇 ，董強(qiáng)

神經(jīng)血管單元的缺血與血管新生

陸征宇1，2，董強(qiáng)1

目前有效治療腦梗死的方法匱乏，研究腦缺血損傷后的修復(fù)機(jī)制，探索有效的治療手段意義重大。神經(jīng)血管單元是由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成的一個(gè)概念性結(jié)構(gòu)。本文以神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞為框架，從神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、血管生成素、基質(zhì)金屬蛋白酶、高遷移率族蛋白B1、白細(xì)胞介素等方面綜述神經(jīng)血管單元缺血損傷后血管新生的修復(fù)機(jī)制。

腦缺血；腦梗死；神經(jīng)血管單元；重塑；血管新生

qiang_dong163@163.com

腦血管病是人類三大致死性疾病之一，發(fā)病率高，嚴(yán)重危害人類健康[1]。雖然重組組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant human tissue-type plasiminogen，rt-PA)的問(wèn)世給發(fā)病 4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者帶來(lái)了有效的治療手段[2]，但大多數(shù)患者因超過(guò)治療時(shí)間窗或者其他禁忌證而不能獲得溶栓治療。卒中后，缺血半暗帶微血管的密度與患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)有關(guān)，血管的新生對(duì)患者的恢復(fù)非常重要。因此，研究腦缺血損傷后血管新生的修復(fù)機(jī)制，并從該角度尋找有效的治療靶點(diǎn)十分有意義。

神經(jīng)元一直被視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的細(xì)胞，它的損傷、功能失調(diào)甚至死亡將直接導(dǎo)致神經(jīng)功能的缺失，因此既往很多治療腦血管病的神經(jīng)保護(hù)藥物都以保護(hù)神經(jīng)元為重點(diǎn)，但遺憾的是得到“臨床試驗(yàn)無(wú)效”的結(jié)論。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究將視角從單一的神經(jīng)元轉(zhuǎn)向神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成的復(fù)合體—神經(jīng)血管單元 (neurovascularunit，NVU)[3]。NVU中神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞間信號(hào)、神經(jīng)血管偶聯(lián)等機(jī)制，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，維護(hù)血-腦屏障的穩(wěn)定。腦缺血損傷修復(fù)階段，NVU中多種細(xì)胞之間又通過(guò)偶聯(lián)、串話等方式共同參與神經(jīng)血管的重塑。本文以神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞為框架，從神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factors)、血管生成素(angiopoietin，Ang)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)、高遷移率族蛋白B1(highmobilitygroup box-1 protein，HMGB1)、 白 細(xì) 胞 介 素 (interleukin，IL)等方面綜述NVU缺血損傷后血管新生的修復(fù)機(jī)制。

1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是一種特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，它通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，引發(fā)一系列的信號(hào)通路，調(diào)控血管生成過(guò)程。VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白，其基因位于染色體6p21.3上，全長(zhǎng)14 kb，由兩條分子量各為24 kDa的單鏈以二硫鍵的形式組成二聚體，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成。

VEGF在正常腦組織的脈絡(luò)叢、星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等多處表達(dá)[4]。腦缺血損傷時(shí)，NVU中神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞上調(diào)VEGFmRNA的表達(dá)或分泌VEGF蛋白[4]，后者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，參與血管新生。對(duì)急性缺血性卒中患者的腦組織進(jìn)行病理研究發(fā)現(xiàn)，梗死區(qū)的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等不同細(xì)胞中均能表達(dá)VEGF，但其表達(dá)程度存在差異，其中神經(jīng)元表達(dá)最強(qiáng)，且隨患者年齡的升高而降低，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞次之[4]。VEGF表達(dá)的升高發(fā)生在腦缺血后3 h，可持續(xù)1～2周[5]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)VEGF與腦缺血損傷后血管新生密切相關(guān):給予大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞(middlecerebralartery occlusion，MCAO)模型靜脈注射VEGF165治療后可以顯著提高梗死周邊區(qū)血管的新生，減小梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損[6]；將攜帶VEGF165基因的質(zhì)粒脂質(zhì)體注入MCAO模型大鼠的梗死腦組織，使VEGF高表達(dá)，也具有促進(jìn)血管新生和減少梗死面積的作用[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血清VEGF濃度高于正常人群，發(fā)病第7天達(dá)到高峰，并持續(xù)升高至14 d；腦梗死直徑＜1.5 cm、斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian stroke scale，SSS)＞40 分的患者血清VEGF濃度較低，腦梗死直徑＞4 cm、SSS＜30分的患者血清VEGF濃度較高，提示血清VEGF濃度與腦梗死面積相關(guān)，其原因可能與腦梗死后的血管新生有關(guān)[5]。另一研究也發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者血清VEGF水平與腦梗死面積、長(zhǎng)期預(yù)后存在相關(guān)性[8]。

VEGF與其受體 VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化，誘發(fā)多條下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。腦缺血損傷后，VEGFR-1和 VEGFR-2在內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元均有表達(dá)[9]。對(duì)小鼠MCAO模型研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR-1mRNA在梗死周邊區(qū)表達(dá)的升高出現(xiàn)在梗死后48 h，7 d左右恢復(fù)至正常水平；VEGFR-2mRNA在梗死后48h表達(dá)，梗死后72h出現(xiàn)強(qiáng)表達(dá)，發(fā)病后7 d仍持續(xù)升高[9]。VEGF/VEGFR-1通路并不能直接導(dǎo)致血管新生，但是可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元的ERK等MAPK信號(hào)通路，具有抗凋亡的作用[10]，同時(shí)可以激活VEGFR-2，進(jìn)一步促進(jìn)血管新生。在小鼠MCAO模型中使用VEGFR-2選擇性抑制劑SU5416(semaxinib)干預(yù)可阻礙神經(jīng)血管的修復(fù)，提示VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路的激活與血管新生、神經(jīng)再生等修復(fù)機(jī)制有關(guān)[11]。此外，VEGF和相應(yīng)受體結(jié)合后也可能通過(guò)調(diào)節(jié)Akt、p38等通路之間的作用促進(jìn)血管新生，但其具體的機(jī)制尚不清楚。

1.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)

FGF是一種堿性蛋白，屬于非特異性血管新生作用因子，廣泛作用于多種細(xì)胞。FGF家族成員包括酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (acidic fibroblast growth factor，aFGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (basic fibroblast growth factor，bFGF)等，它們可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和遷移，對(duì)血管生成起正調(diào)控的作用。

腦梗死動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腦缺血后 24 h～30 d神經(jīng)元內(nèi)可檢測(cè)到aFGF，14 d 達(dá)高峰，后逐漸下降[12]；腦缺血后1 h梗死區(qū)域的神經(jīng)元出現(xiàn)bFGFmRNA的表達(dá)，2周內(nèi)表達(dá)持續(xù)升高[13]，梗死灶周邊的神經(jīng)元在缺血后1 d bFGF表達(dá)[14]，血管內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞在梗死后2周內(nèi)均不同程度地表達(dá)bFGF[14]。人體研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者缺血半暗帶內(nèi)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有bFGFmRNA和蛋白的表達(dá)，腦梗死患者發(fā)病2周內(nèi)血清bFGF水平顯著升高，提示bFGF的上調(diào)是腦梗死后缺血半暗帶血管新生和神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制之一[15]。另一臨床研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清bFGF水平顯著升高，發(fā)病后3 d達(dá)高峰，14 d內(nèi)持續(xù)升高；患者血清bFGF水平與腦梗死面積、臨床預(yù)后存在相關(guān)性[16]。

FGF在血管新生中的作用主要是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管腔形成。MCAO大鼠模型腦內(nèi)注射aFGF后能夠促進(jìn)梗死周邊區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，提高血管新生，改善神經(jīng)功能的缺損[17]。多項(xiàng)動(dòng)物缺血模型的研究也證實(shí)bFGF具有促進(jìn)局部血管新生，減少梗死面積，改善神經(jīng)功能的作用[18]。但是bFGF對(duì)不同年齡缺血損傷的修復(fù)機(jī)制可能不同:新生大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈栓塞 (bilateralcommon carotid artery occlusion，BCCAO)模型中給予腦室注射bFGF后，發(fā)現(xiàn)bFGF能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，但并未顯著改善梗死面積，提示bFGF對(duì)新生大鼠缺血損傷的修復(fù)是通過(guò)神經(jīng)再生的作用機(jī)制[19]；成年大鼠MCAO模型中給予側(cè)腦室注射bFGF后發(fā)現(xiàn)bFGF能減小成年大鼠的梗死面積，改善其行為學(xué)評(píng)分，減少Caspase-3的激活，提示bFGF對(duì)成年大鼠缺血損傷的修復(fù)是通過(guò)神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制[20]。

1.3 血小板衍生因子(plateletderived growth factor，PDGF)

PDGF是一種促細(xì)胞分裂劑，屬于非特異性血管新生作用因子，具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等特定細(xì)胞群分裂增殖的能力。PDGF-B及其受體PDGFR-β能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞參與缺血損傷后血管新生、血管重建等修復(fù)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)MCAO小鼠模型中雙側(cè)腦組織PDGF-BmRNA水平在造模后3h～1周內(nèi)均有升高，梗死區(qū)血管組織、周細(xì)胞PDGFR-βmRNA在造模后48 h顯著升高，提示PDGFR-β是關(guān)鍵的作用因子，PDGF-B可能通過(guò)上調(diào)其受體PDGFR-β的表達(dá)來(lái)發(fā)揮神經(jīng)血管修復(fù)的功能[21]。人體研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-A和PDGF-BmRNA主要在缺血半暗帶的神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)，PDGFR在梗死區(qū)及缺血半暗帶的神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有不同表達(dá)，腦梗死組織中不同細(xì)胞PDGF及其受體的表達(dá)可能與血管新生有關(guān)[22]。

2 血管生成素

Ang是一種糖蛋白，屬于特異性血管新生作用因子，分子量約70kDa，該家族包括 Ang-l、Ang-2等因子。Ang-l具有促進(jìn)血管新生的作用，其基因定位于8p22，由498個(gè)氨基酸組成，含3個(gè)結(jié)構(gòu)域。Ang-2具有抑制血管新生的作用，是Ang-1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，通過(guò)拮抗Ang-1發(fā)揮活性。Ang-l和 Ang-2的受體均是 Tie-2。Ang-l可以和內(nèi)皮細(xì)胞上Tie-2結(jié)合，通過(guò)酪氨酸磷酸化而激活，趨化局部間質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞分化為血管周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，刺激基質(zhì)沉積而形成血管。

腦缺血損傷后24 h出現(xiàn)Ang-1 mRNA表達(dá)升高，1～2周內(nèi)顯著升高，持續(xù)4周左右[23]；腦缺血損傷后24h在梗死區(qū)及梗死周邊組織，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)Ang-2mRNA表達(dá)升高，持續(xù)2～4周[23]。MCAO大鼠模型運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療改善神經(jīng)功能的研究提示，Ang-1/Tie-2信號(hào)通路的激活與血管新生有關(guān)[24]。將攜帶Ang-1和VEGF基因的重組載體共同注入MCAO大鼠模型側(cè)腦室，腦內(nèi)共同表達(dá)Ang-1和VEGF后可以從血管新生、血腦屏障功能改善、梗死面積減小等多個(gè)角度發(fā)揮神經(jīng)血管修復(fù)作用，提示Ang-1/Tie-2信號(hào)系統(tǒng)和VEGF/VEGFR信號(hào)系統(tǒng)在缺血損傷后血管新生等修復(fù)過(guò)程中可能具有互補(bǔ)作用[25]。

3 MMPs

MMPs是一類Zn2+依賴性內(nèi)源性蛋白水解酶，在NVU損傷和修復(fù)過(guò)程中具有雙向作用。腦缺血急性期，MMPs參與炎癥損傷反應(yīng)，在維持血腦屏障的功能等方面起負(fù)面的影響[26]；腦缺血恢復(fù)期，MMPs通過(guò)清除血管生成抑制性物質(zhì)，釋放或調(diào)節(jié)相關(guān)血管生成因子，從而促進(jìn)血管新生。Ⅳ型MMPs又稱為明膠酶，包括MMP-2和MMP-9，在胞外基質(zhì)的降解、血管新生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

NVU損傷修復(fù)階段，神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞等均可產(chǎn)生MMPs，參與血管新生。MMPs主要通過(guò)兩條途徑對(duì)血管新生進(jìn)行調(diào)節(jié):MMPs清除NG2蛋白多糖、Nogo A等抑制性物質(zhì)；MMPs上調(diào)VEGF等血管生成因子水平，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生遷移，從而促進(jìn)血管的生成。MCAO大鼠模型給予MMP抑制劑(FN-439)和(或)VEGF干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在腦缺血后 7～14 d的上調(diào)與神經(jīng)血管修復(fù)有關(guān)，使用MMP抑制劑可以通過(guò)阻礙VEGF信號(hào)通路使腦缺血損傷加重，提示MMP-9在恢復(fù)期促血管新生的機(jī)制可能與VEGF信號(hào)通路有關(guān)[27]。研究也發(fā)現(xiàn)，MMP-9能促進(jìn)釋放基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 (stromal-cell-derived factor-1，SDF-1)，后者動(dòng)員和募集CXCR4+VEGFR1+的內(nèi)皮祖細(xì)胞，通過(guò)表達(dá)VEGFR促進(jìn)血管新生，而MMP-9基因敲除的小鼠SDF-1釋放顯著減少[28]。

4 HMGB1

HMGB1是一種高度保守的核蛋白，分子量約30 kDa，人類HMGB1基因位于13q12染色體上，包括5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。HMGB1參與NVU缺血后的損傷和修復(fù)，具有雙向調(diào)節(jié)作用。腦缺血急性期，梗死核心區(qū)、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等均能釋放HMGB1，后者參與急性炎癥反應(yīng)，引起腦組織損傷[29，30]；腦缺血恢復(fù)期，HMGB1參與血管新生、神經(jīng)再生等修復(fù)過(guò)程[31]。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，HMGB1可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并促其芽生[32]。角膜堿燒傷誘導(dǎo)新生血管的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TLR4-/-小鼠比野生型小鼠血管新生減少，但兩者損傷角膜處HMGB1表達(dá)均增高，提示HMGB1-TLR4信號(hào)通路和血管新生有關(guān)[33]。腦缺血損傷后HMGB1促進(jìn)神經(jīng)血管修復(fù)的機(jī)制尚不明確，可能是通過(guò)加強(qiáng)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的串話、誘導(dǎo)干細(xì)胞遷移和分化等方面來(lái)實(shí)現(xiàn)[31]。

5 IL

IL除作為炎癥介質(zhì)參與急性炎性損傷反應(yīng)外，還具有直接或間接促血管新生的作用，是血管新生非特異性作用因子。目前認(rèn)為IL-1、IL-6、IL-8能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管新生。對(duì)IL-1α和 (或)IL-1β基因敲除的小鼠進(jìn)行研究，IL-1β能在常氧和缺氧狀態(tài)下促進(jìn)血管新生，同時(shí)也能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)釋放VEGF；缺氧狀態(tài)下，當(dāng)IL-1β處于較低水平時(shí)IL-1α亦能發(fā)揮血管新生的作用[34]。另一研究顯示，IL-1α誘導(dǎo)血管新生與其濃度有關(guān)[35]。在體實(shí)驗(yàn)提示IL-6mRNA在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)與血管新生有關(guān)[36]，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-6可誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移、增殖，進(jìn)而發(fā)生血管新生[37]。IL-6促血管新生的作用可能與激活ERK1/2、STAT3、NF-κB 等 信 號(hào) 通 路 有 關(guān)[37]。IL-8也具有促血管新生的作用，它能直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，產(chǎn)生MMPs，調(diào)節(jié)血管新生[38]，也能協(xié)同VEGF/VEGFR系統(tǒng)，促進(jìn)血管新生[39]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、Ang、MMPs、HMGB1、IL 等共同參與NVU缺血損傷后血管新生的過(guò)程，但需要強(qiáng)調(diào)的是:①血管新生并不是以血管內(nèi)皮細(xì)胞獨(dú)立發(fā)揮作用為主導(dǎo)，而是NVU多種細(xì)胞間相互作用的整合；②血管新生并不是獨(dú)立的修復(fù)機(jī)制，而是與神經(jīng)再生、突觸重塑等多種修復(fù)機(jī)制協(xié)同作用，密切互補(bǔ)；③MMPs、HMGB1、IL等多種因子對(duì)NVU的損傷和修復(fù)具有雙重功能。

NVU概念的提出將神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等視為整體，各成員共同參與腦缺血損傷后的修復(fù)過(guò)程。從治療的角度，神經(jīng)血管修復(fù)治療比神經(jīng)保護(hù)治療具有更長(zhǎng)的治療時(shí)間窗。因此，更好的了解NVU損傷-修復(fù)轉(zhuǎn)化機(jī)制，從中尋找有效的治療靶點(diǎn)，具有重要意義。

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R741；R743

A

1001-117X(2013)04-0285-04

10.3870/sjsscj.2013.04.016

1.復(fù)旦大學(xué)附屬 華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海200040

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海200437

2012-12 -17

董強(qiáng)