★ 叢竹鳳 馬 濤 趙希義 華西剛 王 芳 孫笑嫚 劉玉國（山東省腫瘤防治研究院 濟(jì)南 250117）

五味舒肝軟膠囊由五味子、白芍、柴胡等五味中藥組成的中藥復(fù)方制劑，具有滋補(bǔ)肝腎、舒肝理氣、散郁調(diào)經(jīng)等作用。本研究對五味舒肝軟膠囊的制備工藝條件進(jìn)行了優(yōu)選，以PEG-400為基質(zhì)，使其具有良好的流動性，并保證浸膏在基質(zhì)中均勻、穩(wěn)定而不分層，以符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等方面的要求。

1 儀器與試藥

JM-85膠體磨（萊州興遠(yuǎn)化工機(jī)械廠），AB 135-S型十萬分之一電子天平（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）；五味舒肝藥材提取物（實(shí)驗(yàn)室自制，批號：20090620）；所用藥材均購自濟(jì)南建聯(lián)中藥店，經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室周鳳琴教授鑒定均符合中國藥典要求；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方工藝研究

2.1.1 稀釋劑的篩選 藥物稀釋劑的選擇是軟膠囊制備的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)能保證含量的準(zhǔn)確性和制劑的穩(wěn)定性。軟膠囊劑常用的稀釋劑主要有油類和聚乙二醇類，本實(shí)驗(yàn)中對兩種的稀釋劑大豆油和PEG-400進(jìn)行了比較考察，又選了最佳的稀釋劑種類。稀釋劑的選擇結(jié)果見表1。

表1 稀釋劑種類的選擇結(jié)果表

2.1.2 稀釋劑比例的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異：比例過低，則流動性不好，裝量差異大；比例過大，則用量增大，服藥不方便。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例。取五仁醇浸膏3份，分別加入不同量的PEG-400，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，觀察其狀態(tài)，結(jié)果見表2。

表2 稀釋劑比例的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果可知，由于五仁醇浸膏的粘稠度較大，加入少量的稀釋劑雖能互溶，但藥液較粘，易堵塞加樣口，故本品需用比例較大的稀釋劑。當(dāng)稀釋劑和浸膏的比例為4：1時，藥液的流動性可以滿足軟膠囊壓制法的要求，故確定稀釋劑和浸膏的比例為4：1。

2.1.3 膠囊殼配方篩選 軟膠囊囊殼常用的材料為甘油（增塑劑）、明膠、水，膠囊的彈性和硬度取決于囊殼中干明膠、干增塑劑及水之間的重量比。通常軟膠囊囊材較適宜的重量比為：干增塑劑：干明膠=0.4-0.6：1.0，水：干明膠=1：1。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)優(yōu)化，采用明膠：甘油：水比例為10：4：9的配方制備的軟膠囊符合要求。該囊殼處方彈性、黏度、柔軟性、崩解時間均很好，且不與內(nèi)容物發(fā)生反應(yīng)，故最后確定采用該配方比例。

2.1.4 膠囊囊液配方篩選 在制備樣品的過程中發(fā)現(xiàn)，以PEG-400為稀釋劑制得的軟膠囊在放置一段時間后，由于PEG-400吸收囊殼中的水分，囊殼易變硬，崩解時限延長（崩解時限按照《中國藥典》2010年版一部膠囊劑通則項(xiàng)下崩解時限檢查法檢測）。后在囊液處方中加入丙二醇，替代部分的PEG-400，平衡囊殼和囊液之間的水分，則可抑制囊液吸收囊殼中的水分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 不同處方囊液對崩解時限的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，以10%的丙二醇替代部分PEG-400制備樣品，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果其崩解時限基本無變化，囊殼沒有出現(xiàn)變硬現(xiàn)象，故確定在軟膠囊的處方中加入10%的丙二醇，防止軟膠囊在存放過程中變硬及崩解時限延長。

2.1.4 膠體磨研磨時間的選擇 軟膠囊的內(nèi)容物要充分的混合均勻，否則壓制或放置過程中易分層，影響藥物裝量的精確性。一般的混合設(shè)備采用膠體磨或乳勻機(jī)。本品采用膠體磨研磨法，比較了藥液經(jīng)研磨不同時間后的情況，結(jié)果見表4。

表4 混合時間的選擇試驗(yàn)結(jié)果表

由以上結(jié)果可知，以膠體磨研磨法，研磨10分鐘和15分鐘物料情況無差異，但均優(yōu)于研磨5分鐘。故確定以膠體磨研磨10分鐘。

2.1.5 遮光劑的選擇 考慮到處方中的成分在存在過程中存在不穩(wěn)定，故透明膠囊殼易致不穩(wěn)定，需加入一定量的遮光劑使之不透明，本研究對常用遮光劑二氧化鈦的用量進(jìn)行了考察，結(jié)果見表5。

表5 遮光劑選擇試驗(yàn)結(jié)果表

經(jīng)考察，選擇二氧化鈦（鈦白粉）作遮光劑可達(dá)到有效的遮光效果，且質(zhì)量穩(wěn)定，不與膠漿及填充物料發(fā)生化學(xué)變化。最終確定囊殼組成以明膠、甘油、水、二氧化鈦比例為100 g：40 g：90 g：2 g為宜，且對膠皮質(zhì)量影響不大。

2.1.6 配料化膠考察 按前述優(yōu)選的配方即明膠、甘油、水、二氧化鈦的比例，稱量配料，以不同溫度化膠，結(jié)果見表6。

表6 化膠溫度考察

可見化膠溫度以70-80℃最為適宜。故配料化膠條件為：稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至（75±5）℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中。

3 討論

3.1 軟膠囊劑為新型中藥制劑，該劑型與傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑等相比，經(jīng)服用在體內(nèi)崩解后，可在腸道直接吸收，吸收快，生物利用度高；穩(wěn)定性好，用明膠制皮膜，氣密性強(qiáng)，對空氣中氧非常穩(wěn)定，能防止空氣氧化吸濕，內(nèi)容物可長期保持穩(wěn)定；每粒膠囊所含藥物誤差小，可以掩蓋了物的不良?xì)馕?；服用方便，與其他圓形物制品相比，外觀光澤好，故選擇制劑的劑型為軟膠囊。

3.2 軟膠囊劑常用的基質(zhì)主要有2類，即油類和聚乙二醇類，油類主要有花生油、大豆油、麻油及色拉油等，聚乙二醇類主要是聚乙二醇400及其與其他型號的合用。以植物油作為分散介質(zhì)，更適合于疏水性藥物的研制開發(fā)，穩(wěn)定性較強(qiáng)，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過小試，證明提取物在植物油中不易溶解分散，研磨易成團(tuán)，放置后即分層析出，無法成型；后以PEG-400為稀釋劑，結(jié)果該浸膏在能夠較好的分散，且互溶性較好，放置后不分層，穩(wěn)定性較好。PEG-400作為軟膠囊新型的稀釋劑，更適用于本品，同時，PEG-400因具有良好的水溶性，可以提高制劑的生物利用度，所以確定選用PEG-400為稀釋劑。

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