楊定喬，蒙 玲

(華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，教育部環(huán)境理論化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006)

異喹啉不僅是許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)單元，也是許多重要藥物分子的基本構(gòu)建骨架［1］．大部分異喹啉類生物堿都包含有異喹啉及其衍生物的基本結(jié)構(gòu)單元，具有廣泛而獨(dú)特的生物活性及藥理活性，包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、鎮(zhèn)痛麻醉和降血壓等功效［2］．因此，異喹啉及其衍生物的合成已成為關(guān)注的熱點(diǎn)［3-4］．合成異喹啉的傳統(tǒng)方法有 Bischler-Napieralski［5-6］、 Pictet-Spengler［7-8］和 Pomeranz-Fritsch［9-10］等方法，但其反應(yīng)條件苛刻，合成步驟繁瑣，起始物質(zhì)不易得到，總收率低．而過渡金屬催化合成異喹啉是一種能夠有效合成多種取代基異喹啉的方法．此類反應(yīng)在合適的過渡金屬催化條件下一般具有催化劑用量少、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟簡潔、反應(yīng)時(shí)間較短和產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，化學(xué)家們對(duì)此產(chǎn)生了濃厚的興趣［11］，并取得了很好的研究成果．本文綜述了近年來過渡金屬鈀、銅、銀、銠、釕等為催化劑合成異喹啉的研究，并對(duì)部分反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了討論．

1 鈀催化合成異喹啉

早期化學(xué)工作者利用過渡金屬鈀作為催化劑制備異喹啉及其衍生物，如:1982年，GIRLING等［12］利用環(huán)鈀N-叔丁基芳基醛亞胺和炔烴進(jìn)行的環(huán)合反應(yīng);1987 年，MAASSARANI等［13］利用環(huán)鈀 N，N-二甲基苯胺和炔烴的環(huán)合反應(yīng);1988年，WU等［14］利用四氟硼酸環(huán)鈀N-叔丁基苯亞胺鹽和炔烴的環(huán)合反應(yīng)，成功合成了異喹啉;但反應(yīng)產(chǎn)率低，反應(yīng)溫度高，需要等摩爾量的催化劑用量且用量大等缺點(diǎn)．因此，有必要尋求一種催化活性高的催化劑合成異喹啉的方法．

1999 年，ROESCH 等［15］報(bào)道了鈀催化 N-叔丁基鄰碘(溴)苯甲醛亞胺和末端炔烴的偶合反應(yīng)，隨后利用CuI催化再發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)形成3-取代異喹啉:

ROESCH 等［16］以 Pd(OAc)2為催化劑，PPh3為配體，在Na2CO3的存在下，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，實(shí)現(xiàn)了N-叔丁基鄰碘苯甲醛亞胺(1a)和炔烴的環(huán)合反應(yīng)制備3，4-二取代異喹啉:

嘗試了不同取代基的炔烴作為反應(yīng)物，大部分都具有較好的區(qū)域選擇性．當(dāng)用位阻較小的二炔烴和烯烴作為反應(yīng)物時(shí)，區(qū)域選擇性較差(表1)．

表1 Pd催化苯甲醛亞胺和中間炔烴的環(huán)合反應(yīng)合成異喹啉Table 1 Pd-catalyzed reaction of tert-butyl-(2-iodo-benzylidene)-amine with internal alkynes to form isoquinolines a

該反應(yīng)的機(jī)理(圖1):Pd(OAc)2被還原成Pd(0)后與芳基鹵化物加成反應(yīng)形成有機(jī)鈀中間體5，炔烴插入中間體5形成中間體6，并與亞氨基反應(yīng)形成七元環(huán)鈀銨鹽7．接著發(fā)生還原消除反應(yīng)，一方面得到N-叔丁基異喹啉季銨鹽8，該鹽在堿性條件下水解則得到產(chǎn)物;另一方面生成Pd(0)催化劑．Pd(0)催化劑再與芳基鹵化物反應(yīng)，使整個(gè)催化反應(yīng)得以循環(huán)進(jìn)行．

圖1 Pd(OAc)2催化合成異喹啉機(jī)理Figure 1 The catalyticmechanism of Pd(OAc)2 in synthesis of isoquinoline

DAI等［17］利用有機(jī)鹵化物和N-叔丁基鄰炔基苯甲醛亞胺9的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備3，4-二取代異喹啉:

當(dāng)用碘苯做反應(yīng)物以及其間、對(duì)位有吸電子基時(shí)能夠得到較高產(chǎn)率且副產(chǎn)物極少，而在鄰位有吸電子基時(shí)則得不到產(chǎn)物．當(dāng)?shù)獗缴嫌薪o電子基時(shí)則不利于該反應(yīng)．

2002年，DAI等［18］首次報(bào)道了在 CO 存在下鹵代芳烴(ArX)和N-叔丁基鄰炔基苯甲醛亞胺合成3-取代-4-芳?；愢?，產(chǎn)率可達(dá)84%:

研究表明，碘代苯上不論是有給電子基還是吸電子基都能得到相應(yīng)的異喹啉且產(chǎn)率較高．碘苯上的取代基的位置在影響該反應(yīng)產(chǎn)率的因素中并不是主要的，因?yàn)猷徏籽趸獗侥軌虻玫疆a(chǎn)率為50%的4-芳?；愢?/p>

該反應(yīng)的機(jī)理(圖2):催化劑Pd(0)與鹵代芳烴在CO存在下發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成的?；Z中間體11與N-叔丁基鄰炔基苯甲醛亞胺的碳碳叁鍵配位形成配合物12．亞胺上的N原子進(jìn)攻被配合物12活化的叁鍵并關(guān)環(huán)形成中間體13．中間體13隨后進(jìn)行還原消除反應(yīng)，形成Pd(0)催化劑，使得催化反應(yīng)得以循環(huán)進(jìn)行;另一方面生成3-苯基-4-芳?；愢句@鹽14，叔丁基從N原子上離去的同時(shí)產(chǎn)生3-取代-4-芳酰基異喹啉．

圖2 CO和ArX存在下合成異喹啉的機(jī)理Figure 2 The mechanism of isoquinoline synthesis using CO and ArX

HOANG 等［19］以 PdBr2為催化劑，以 CuCl2為氧化劑，NaHCO3為堿和二甲基亞砜(DMSO)為溶劑，在氧氣存在下，催化烯烴與N-叔丁基鄰炔基苯甲醛亞胺合成了3-取代-4-烯基異喹啉:

對(duì)于不同的芳基醛亞胺，苯環(huán)上的給電子基甲氧基的取代位置對(duì)于該反應(yīng)具有重要的作用．當(dāng)甲氧基位于苯基鄰位時(shí)，由于螯合作用，異喹啉產(chǎn)率得到顯著提高:

2005年，KONNO等［20］首次報(bào)道了含氟烷基炔烴與N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺使用Pd(PPh3)4催化一步合成4-氟烷基異喹啉，且具有高的區(qū)域選擇性:

研究表明，在N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺的苯環(huán)上，給電子基處于4，5位或者5，6位時(shí)均能進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，且異喹啉產(chǎn)率高．但當(dāng)給電子基處于3位時(shí)，異喹啉的產(chǎn)率大大降低．另一方面，當(dāng)苯環(huán)上有吸電子基時(shí)則對(duì)該反應(yīng)沒有影響．

FLORENTINO 等［21］以 Pd2(dba)3為催化劑，以LiOH為堿，在LiCl存在條件下，通過 Pd催化 α-烷氧基甲苯磺?；?5與磺酸鹽16的交叉偶合反應(yīng)生成異喹啉，得到相應(yīng)的3，4-二取代異喹啉且產(chǎn)率高:

本課題組［22］在2012年報(bào)道了微波輔助鈀催化鄰溴苯甲醛、末端炔烴和醋酸銨的“一鍋”反應(yīng)合成異喹啉，產(chǎn)率可達(dá)到86%:

該法不需要添加碘化亞銅催化劑．得到了最優(yōu)反應(yīng)條件，探討了底物的應(yīng)用范圍．研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙炔一端連有直鏈烷基時(shí)，也能獲得中等產(chǎn)率的異喹啉．但當(dāng)連有體積較大基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率則大大降低．

2 銅催化合成異喹啉

GAO 和 WU［23］以 THF/DCE(1∶20)為溶劑，以Lewis酸Mg(ClO4)2/Cu(OTf)2為催化劑，催化多組分(2-炔基苯甲醛、胺、鋅粉和烯丙基溴或苯基溴)的“一鍋”反應(yīng)合成了產(chǎn)率較高的1，2-二氫異喹啉:

當(dāng)使用芳胺時(shí)，相應(yīng)的異喹啉產(chǎn)率較高，且芳胺上取代基的性質(zhì)對(duì)產(chǎn)率沒有顯著影響;而當(dāng)使用脂肪胺時(shí)，產(chǎn)率則大大降低(表2)．

表2 Cu催化多組分反應(yīng)合成異喹啉Table 2 Synthesis of isoquinolines via Cu-catalyzed multicomponent reaction

WANG 等［24］以 CuI為催化劑，以 K2CO3為堿，在i-PrOH存在下，通過2-鹵素芐基胺與β-羰基酯或1，3-二酮的偶合反應(yīng)合成1，2-二氫異喹啉，隨后在空氣中易脫氫形成多取代異喹啉:

YU 和 WU［25］以 CuX2為催化劑，以 N，N-二甲基乙酰胺(DMA)為溶劑，通過O-甲基鄰炔基苯甲肟22的串聯(lián)反應(yīng)合成4-鹵代異喹啉:

隨后以Pd(OAc)2為催化劑，通過芳基硼酸和這些4-鹵代異喹啉的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成不同取代基的異喹啉．

3 銀催化合成異喹啉

JING 和 WU［26］嘗試了以 Lewis酸 AgOTf和有機(jī)催化劑脯氨酸作為催化體系，催化多組分(鄰炔基苯甲醛、胺和酮)合成1，2-二氫異喹啉:

加入脯氨酸能大大提高產(chǎn)率，并且顯著地縮短了反應(yīng)時(shí)間．而將脯氨酸的用量從10 mol%增加至30 mol%對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率并沒有影響．在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，底物胺的R2取代基不論是給電子基還是吸電子基，反應(yīng)均能得到相應(yīng)的1，2-二氫異喹啉(表3)．

表3 Ag催化鄰炔基苯甲醛17、酮23與芳香胺18的反應(yīng)Table 3 Ag-catalyzed reaction of 2-alkynylbenzaldehyde 17，ketone 23 with aromatic amines 18

LIN等［27］以 AgSbF6為催化劑、以三氟乙酸(TFA)為添加劑，在1，2-二氯乙烷(DCE)溶劑中，通過2-炔基苯基疊氮化合物的環(huán)合反應(yīng)合成異喹啉:

該反應(yīng)具有高區(qū)域選擇性，只有6-endo-dig環(huán)合反應(yīng)的六元環(huán)產(chǎn)物異喹啉，而沒有五元環(huán)產(chǎn)物31(圖4，path b)．隨后探討了底物的取代基對(duì)關(guān)環(huán)反應(yīng)的影響．結(jié)果表明，苯環(huán)上的X取代基若為Cl時(shí)，產(chǎn)率明顯提高;若為甲基時(shí)，產(chǎn)率則大大降低(表4)．

表4 取代基X對(duì)Ag催化2-炔基苯基疊氮化合物的環(huán)合反應(yīng)的影響Table 4 Effect of substituent of X on cyclization of 2-alkynyl benzyl azides

該反應(yīng)的機(jī)理(圖3，path a):(1)底物25a的炔基部分與Ag催化劑結(jié)合形成配合物26;(2)疊氮化合物上的N原子按a路徑進(jìn)攻缺電子的碳碳叁鍵形成中間體27;(3)中間體27脫去氮?dú)夂蜌湔x子形成有機(jī)銀異喹啉28;(4)28隨后與三氟乙酸(TFA)和H+反應(yīng)生成異喹啉鹽29和銀催化劑;(5)29與飽和NaHCO3反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物異喹啉30．

圖3 AgSbF6催化合成異喹啉的反應(yīng)機(jī)理Figure 3 The catalytic mechanism of AgSbF6 in synthesis of isoquinoline

YU 和 WU［28］以 AgOTf為催化劑，以 Na2SO4為添加劑，在CH3CN溶液中，通過鄰炔基苯甲醛、胺和吲哚三組分反應(yīng)，在室溫條件下合成含有吲哚基的異喹啉:

研究發(fā)現(xiàn)，吲哚上的取代基不論是吸電子基還是給電子基，均能得到相應(yīng)的異喹啉，并且產(chǎn)率高達(dá)80%～93%．他們還嘗試了不同的鄰炔基苯甲醛和胺，都能得到相應(yīng)的異喹啉．然而，當(dāng) R1為4，5-(OCH3)2，R2為n-Bu時(shí)，則得不到相應(yīng)的異喹啉．

作為異喹啉中的一員，稠環(huán)異喹啉化合物也具有顯著的生物活性，如片螺素(Lamellarin)類生物堿具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗HIV病毒等功能［29-30］．H-吡唑［5，1-a］異喹啉化合物含有異喹啉和吡唑［1，5-a］吡啶兩種骨架，因此得到了廣泛關(guān)注［31］．CHEN 和 WU［32］以 AgOTf為催化劑、以 DCE為溶劑，在KOH存在下，通過催化多組分合成稠環(huán)異喹啉的反應(yīng):

ZHENG 等［33］以 AgOTf為催化劑，以二氮雜二環(huán)(DBU)為堿，通過催化鄰炔基苯甲醛和2-異氰酸乙酸酯的反應(yīng)，有效地實(shí)現(xiàn)了異喹啉的合成:

隨后研究了底物的應(yīng)用范圍．研究發(fā)現(xiàn)，與碳碳叁鍵相連的基團(tuán)對(duì)該反應(yīng)具有重要的影響．R2為芳香族基團(tuán)時(shí)，能得到相應(yīng)的異喹啉，產(chǎn)率高達(dá)90%．而R2為脂肪族基團(tuán)時(shí)，只能得到微量的異喹啉．他們還發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上的取代基R1對(duì)合成異喹啉的反應(yīng)無明顯影響，不論是給電子基還是吸電子基，均能得到相應(yīng)的異喹啉．

該反應(yīng)的機(jī)理(圖4):首先，2-異氰酸乙酸酯32在堿的存在下，進(jìn)攻鄰炔基苯甲醛中的羰基碳形成中間體34．其次，異氰化合物參與反應(yīng)形成噁唑35，35經(jīng)過重排得到化合物36．隨后在AgOTf存在下，進(jìn)行6-exo環(huán)合反應(yīng)生成37．最后，化合物37脫去1個(gè)CO分子得到最終產(chǎn)物異喹啉．

圖4 AgOTf催化合成異喹啉的反應(yīng)機(jī)理Figure 4 The catalytic mechanism of AgOTf in synthesis of isoquinoline

4 銠催化合成異喹啉

LIM等［34］以Rh(I)為催化劑，以甲苯為溶劑，通過“一鍋法”簡單地混合芳香酮、苯甲胺和二苯基炔烴3組分高效地合成異喹啉衍生物:

探索了最佳反應(yīng)條件及底物芳香酮的應(yīng)用范圍．該法得到的是2種異喹啉的混合物(表5)．

表5 Rh催化芳香酮的串聯(lián)反應(yīng)Table 5 Rh-catalyzed tandem reaction of aromatic ketones

GUIMOND 等［35］以 Cu(OAc)2·H2O 為氧化劑，以［Cp*Rh(CH3CN)3］［SbF6］2為催化劑，以DCE為溶劑，實(shí)現(xiàn)了芳基醛亞胺和炔烴的交叉偶合反應(yīng)合成異喹啉衍生物:

芳基醛亞胺上取代基R1的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)沒有顯著影響，不論是吸電子基還是給電子基都能得到產(chǎn)率較高的異喹啉．

該方法可能的機(jī)理(圖5):首先Cu(OAc)2作為外部氧化劑氧化Rh(I)Ln成Rh(III)Ln，Rh(III)Ln隨后與芳基醛亞胺結(jié)合生成42，接著炔烴的插入形成了中間體43，而后43經(jīng)過還原消除反應(yīng)，一方面生成產(chǎn)物異喹啉，另一方面生成Rh(I)Ln，使催化反應(yīng)得以循環(huán)進(jìn)行．Cu(OAc)2對(duì)于形成Rh(III)是必不可少的，但缺點(diǎn)是需要與 Rh(I)Ln等摩爾的用量．

圖5 ［Cp*Rh(CH3 CN)3］［SbF6］2催化合成異喹啉衍生物后機(jī)理Figure 5 The catalytic mechanism of［Cp*Rh(CH3 CN)3］［SbF6］2 in synthesis of isoquinoline derivative

TOO 等［36］以［Cp*RhCl2］2-NaOAc 為催化體系，在CH3OH存在下，通過O-乙?；蓟?4和炔烴反應(yīng)合成異喹啉衍生物，產(chǎn)率高達(dá)98%:

該法通過N—O鍵作為內(nèi)部氧化劑來形成催化環(huán)化，避免了使用與催化劑等摩爾量的外部氧化劑．此外，使用不對(duì)稱炔烴作為反應(yīng)物時(shí)，產(chǎn)物具有高區(qū)域選擇性．

該反應(yīng)的機(jī)理(圖6):路徑1:首先，在sp2雜化的N原子的協(xié)助下，O-乙?；蓟康膐rtho-C—H鍵得到活化，從而形成芳基銠中間體46，它與炔烴結(jié)合形成乙烯基銠中間體47，而后形成七元環(huán)的環(huán)銠亞胺正離子48，再經(jīng)過C—N鍵的還原消除反應(yīng)形成N-乙酰氧基異喹啉正離子49，最后49經(jīng)過Rh(I)還原得到產(chǎn)物異喹啉，并生成Rh(Ⅲ)，可用于進(jìn)行下一個(gè)循環(huán)的催化反應(yīng)．路徑2:環(huán)銠亞胺正離子48通過協(xié)和還原氧化反應(yīng)也可以得到產(chǎn)物異喹啉和Rh(Ⅲ)．

圖6 ［Cp*RhCl2］2-NaOAc催化合成異喹啉衍生物的反應(yīng)機(jī)理Figure 6 The catalyticmechanism of［Cp*RhCl2］2-NaOAc in synthesis of isoquinoline derivative

方法中所使用的底物肟的芳基和OAc必須在C ═ N雙鍵的異側(cè):

限制了制備異喹啉的底物的范圍．因此，TOO等［37］以［Cp*RhCl2］2為催化劑，以Cu(OAc)2為外部氧化劑，以Cu-Rh交替催化實(shí)現(xiàn)了O-乙酰基芳基酮肟和炔烴反應(yīng)制備異喹啉:

并且順式和反式的肟都可進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而擴(kuò)大了合成異喹啉的范圍．

具體步驟:

第1步:CuII(OAc)2被DMF還原生成Cu(I)CuII(OAc)2→—+DMF［Cul］

第2步:還原反應(yīng)生成亞胺基-銅中間體(reduction formation of iminyl-Cu intermediate)

(1)通過氧化加成反應(yīng)(via oxidation addiction)

(2)通過單電子還原反應(yīng)(via one-electron reduction)

第3步:鄰位C—H鍵的銠化，炔烴的插入和C—N的還原消除反應(yīng)(ortho C—H rhodation，alkyne insertion，and C—N reduction elimination)

第4步:通過氧化還原生成Rh(III)和Cu(I)(redox generation of Rh(III)and Cu(I)species)

該反應(yīng)的機(jī)理如下:

WEI等［38］采用四氫呋喃(THF)溶劑，以［Cp*RhCl2］2為催化劑，以 Cu(OAc)2為氧化劑，用 N-芳基或N-烷基苯甲脒和炔烴的氧化偶合反應(yīng)制備了產(chǎn)率較高的1-氨基異喹啉:

研究表明，即使氨基上有大基團(tuán)(如叔丁基、環(huán)己基等)對(duì)異喹啉的產(chǎn)率無顯著影響．

ZHENG 等［39］以［Cp*RhCl2］2為催化劑，以KOAc為堿，在CH3OH溶劑中，通過芳基酮、羥胺和炔烴的串聯(lián)反應(yīng)合成了多取代異喹啉:

該法的起始原料簡單易得，且合成步驟簡單，反應(yīng)條件溫和．探討了底物的應(yīng)用范圍．研究發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)中形成的肟的芳基和羥基處于異側(cè)時(shí)才能順利進(jìn)行此反應(yīng)．當(dāng)R1為較大基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率較低，但通過提高反應(yīng)物的用量可有效提高產(chǎn)率(表6)．

表6 Rh催化芳基酮、羥基胺和炔烴的串聯(lián)反應(yīng)Table 6 Rh-catalyzed the tandem reaction of aryl ketones，hydroxylamine and alkynes

5 釕催化合成異喹啉

異喹啉骨架存在于許多具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物中，關(guān)于合成異喹啉的研究一直備受關(guān)注以過渡金屬為催化劑合成異喹啉的方法尚存在一些不足之處．因此，近年來以相對(duì)便宜的Ru為催化劑合成異喹啉的方法，因其顯著的區(qū)域選擇性和低成本［40-41］的優(yōu)點(diǎn)而被研究者所關(guān)注．

CHINNAGOLLA等［42］采用Ru催化芳香酮肟和炔烴的環(huán)合反應(yīng)合成異喹啉:

該法的優(yōu)化條件是以［{RuCl2(p-cymene)}2］-NaOAc為催化體系，以CH3OH為溶劑．首次發(fā)現(xiàn)，O-CH3芳基酮肟能與炔烴反應(yīng)合成異喹啉，末端炔烴可作為底物，且具有高區(qū)域選擇性．

該反應(yīng)可能的機(jī)理(圖7):配體p-cymene與NaOAc交換形成醋酸釕58有效引起催化反應(yīng)．在醋酸鹽的催化作用下，58與芳基酮肟的N原子進(jìn)行鄰位金屬化作用形成五元中間體59．隨后，炔烴選擇性地插入中間體59的Ru—C鍵中形成七元中間體60．最后，在CH3OH或AcOH的存在下，中間體60中進(jìn)行C—N鍵的形成和N—O鍵的斷裂而最終形成異喹啉和活化的Ru催化劑，從而進(jìn)行下一個(gè)催化反應(yīng)循環(huán)．

圖7 Ru催化芳香酮肟和炔烴合成異喹啉的反應(yīng)機(jī)理Figure 7 The catalytic mechanism of Ru in synthesis of isoquinoline using aryl ketone oximes and alkyne as reagents

KORNHAA? 等［43］在無羧酸存在下，Ru(Ⅱ)催化芳基酮肟與炔烴發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制備異喹啉，產(chǎn)率高達(dá)96%，且具有載的區(qū)域選擇性:

反應(yīng)條件:在CH3OH存在下，以［RuCl2(p-cymene)］2為催化劑和以KPF6為添加劑．在底物的應(yīng)用范圍內(nèi)，都能得到相應(yīng)的異喹啉．有趣的是，在以間位取代芳烴做分子內(nèi)競(jìng)爭實(shí)驗(yàn)時(shí)，在位置選擇上發(fā)生的巨大變化(表7)．

表7 Ru催化芳基酮肟與二苯基炔的環(huán)合反應(yīng)Table 7 Ru-catalyzed annulation of ketoximes with alkynes

6 其他過渡金屬催化合成異喹啉

6．1 鎳催化合成異喹啉

KORIVI等［44］以鎳為催化劑高效合成了異喹啉．該法以NiBr2(dppe)為催化劑，以乙腈為溶劑，在Zn粉存在下，通過催化N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺和炔烴的環(huán)合反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了異喹啉的制備:

隨后嘗試了不同的炔烴．研究發(fā)現(xiàn)，末端炔烴或連有四甲基硅烷(TMS)基團(tuán)的炔烴能順利與N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺反應(yīng)生成相應(yīng)的異喹啉，產(chǎn)率高達(dá)94%．當(dāng)使用不對(duì)稱炔烴時(shí)，所進(jìn)行的環(huán)合反應(yīng)均表現(xiàn)出高的區(qū)域選擇性，且反應(yīng)快(表8)．

表8 不同取代炔烴與N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺的環(huán)合反應(yīng)Table 8 The annulation of 2-iodobenzaldimine and substituted alkynes

該反應(yīng)的機(jī)理(圖8):首先，Ni(II)在鋅粉的存在下還原成Ni(0)，Ni(0)與N-叔丁基鄰碘基苯甲醛亞胺進(jìn)行氧化加成形成五元鎳環(huán)61．隨后，炔烴插入鎳環(huán)61伴隨著還原消除反應(yīng)形成銨正離子64，并產(chǎn)生Ni(0)催化劑．最后，叔丁基在碘離子進(jìn)攻下離去形成最終的產(chǎn)物異喹啉3．

圖8 Ni催化合成異喹啉的反應(yīng)機(jī)理Figure8 Themechanism for Ni catalyzed synthesis of isoquinoline

在炔烴插入五元鎳環(huán)61的步驟中，存在2種路徑:路徑1，炔烴插入到61的Ni—C鍵中形成中間體62;路徑2，炔烴插入到61的Ni—N鍵中形成中間體63．研究發(fā)現(xiàn)，連有吸電子基的炔烴是按路徑2插入Ni—N鍵形成中間體63．

6．2 鉑催化合成異喹啉

OKAMOTO 等［45］以 Lewis酸 PtCl2為催化劑，以醇為親核試劑，在1，2-二氯苯(DCB)溶劑中，通過鄰炔基苯乙酰胺的重排反應(yīng)和酰胺基環(huán)合反應(yīng)合成1，2-二氫異喹啉，產(chǎn)率高達(dá)92%:

7 展望

綜上所述，過渡金屬催化合成異喹啉及其衍生物是一種制備異喹啉的有效方法，同時(shí)也是合成具有生物活性藥物的有效方法，因此，該類反應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景和科學(xué)意義．目前，以過渡金屬Pd、Ag、Cu、Rh、Ru和其他過渡金屬為催化劑的研究取得了很大的進(jìn)展，特別是提高了反應(yīng)的區(qū)域選擇性以及擴(kuò)大了底物官能團(tuán)的兼容性．盡管已經(jīng)有許多有效的方法合成異喹啉，但沒有任何一種方法能適用于所有底物，因此，發(fā)展高區(qū)域選擇性、高催化活性的過渡金屬配合物催化劑，探尋更適合的反應(yīng)條件以及新的底物合成異喹啉，提高原子經(jīng)濟(jì)性仍然是將來研究的重點(diǎn)．

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