王強 斯琴圖雅 楊仲秋 范慶麗 張曉東

【摘 要】臨床治療上必須要使用效果明確，安全的藥物制劑，尤其是一些被直接注入到機體中的必須要經(jīng)過滅菌處理，直接口服的藥物同樣需要消滅藥材中的微生物，達到國家的衛(wèi)生標準。從當前的技術(shù)水平來看，我國的藥物生產(chǎn)滅菌技術(shù)仍然有待提高，下面就對我國藥物生產(chǎn)中的輻射滅菌技術(shù)進行分析。

【關(guān)鍵詞】藥物生產(chǎn)；輻射滅菌；安全制劑

0.前言

從當前的技術(shù)手段來看，微波干燥與滅菌、遠紅外干燥滅菌、紫外線滅菌等都已經(jīng)十分普及，從目標來看，主要是為了消滅藥物生產(chǎn)中的細菌，提高藥物生產(chǎn)的安全性。

1.基本概念闡述

在輻射滅菌技術(shù)中主要涉及無菌、無菌操作、滅菌、消毒、除菌等概念，具體來說，無菌就是指在任何介質(zhì)中都不存在微生物；而無菌操作則是指整個操作過程中要盡量避免微生物污染的方法，一切操作必須要在無菌室中進行；滅菌則是指運用物理或者化學的方法消滅微生物，達到無菌的目標。

2.最典型的滅菌方法

當前最常見的滅菌技術(shù)就是物理滅菌法，該方法多被用于液體制劑，固體口服制劑多采用輻射滅菌，物理方法滅菌在藥品及其介質(zhì)中應(yīng)用十分普遍，以濕熱滅菌、過濾除菌在可最終滅菌的大、小容量注射劑生產(chǎn)中較為廣泛。

目前常見的滅菌、除菌方法主要有蒸汽、干熱、微波、氣體、輻照滅菌與過濾除菌，各種方法的適用性不同，選擇方法的原則也有一定相似性，要綜合的考慮滅菌的現(xiàn)實性、實用性與安全性。尤其是在中藥的生產(chǎn)中。

2.1 微波干燥與滅菌

第一，一般我們稱其為介電加熱干燥與微波干燥器，所謂的介電加熱干燥就是將物流放置在高頻電場內(nèi)，實現(xiàn)干燥的目的。頻率小于300MHz的稱為高頻加熱，頻率在300MHz至300kMHz間的超高頻加熱稱為微波加熱。常見的微波加熱頻率為915MHz和2450MHz兩種，后者在一定條件下兼有滅菌作用。

第二，干燥原理微波為波長1㎜-1m間的電磁波。濕物料中的水分子在微波電場的作用下，會被極化并沿著微波電場的方向整齊排列，由于微波是一種高頻交變電場，水分子就會隨著電場方向的交互變化而不斷地迅速轉(zhuǎn)動并產(chǎn)生劇烈的碰撞和磨擦，部分微波能就轉(zhuǎn)化為熱能，從而達到干燥的效能。

第三，干燥應(yīng)用微波加熱器。

微波加熱管產(chǎn)生微波后，通過波導輸送到微波加熱器中，微波能轉(zhuǎn)化為熱能，被產(chǎn)品中的水分吸收使水氣化蒸發(fā)，常被用于膠囊劑等濕顆粒的滅菌。

第四，微波的特點。

微波屬于高頻率電磁波，反射、穿透、吸收特性明顯，反射就是指遇到金屬微波會被反射，因此多采用特殊方式處理，達到穿透的目的，實現(xiàn)滅菌目標。

第五，微波滅菌。

該技術(shù)在西藥生產(chǎn)中應(yīng)用已經(jīng)十分普及，在上世紀80年代，一些部門已經(jīng)開始研究這一技術(shù)，從試驗結(jié)果來看，效果十分明顯。除此之外，還對安痛定、維生素C、維生素B1、慶大霉素等進行了滅菌試驗，除了Vc部分變黃外，其他都無明顯變化。但中藥的生產(chǎn)則不同，尤其是直接入藥的藥材，由于土壤、生于空氣中、衛(wèi)生等條件的影響下，為細菌提供了生長空間，因此，即使經(jīng)過粉碎，也無法滿足相關(guān)文件的要求。

2.2遠紅外干燥滅菌

該技術(shù)是利用由輻射器發(fā)射入物料表面或內(nèi)部的電磁波被吸收轉(zhuǎn)化為熱能后，促進溫度攀升，達到除菌、干燥。

2.2.1遠紅外干燥滅菌的原理

肉眼是看不到紅外線的，一般起波長范圍在0.25～100μm，頻率4×1014～3×1011Hz.通常將波長在5.6μm以下的稱為近紅外，把5.6～100μm區(qū)域稱之為遠紅外。紅外線由紅外發(fā)射元件發(fā)射后，在傳布過程中遇到物體時，一部分被吸收或透過物體繼續(xù)傳布，另一部分被物體反射，而當物質(zhì)吸收紅外線的輻射能量后發(fā)生共振，使物質(zhì)分子運動加劇，互相碰撞摩擦而產(chǎn)生熱量，實現(xiàn)干燥或滅菌。

2.2.2溫度的控制

在《中國藥典》中有明文規(guī)定，“滅菌法”中規(guī)定：160～170℃，2h以上；170～180℃，1h以上；250℃，45min以上。很多藥物生產(chǎn)企業(yè)的遠紅外隧道烘箱則規(guī)定：滅菌溫度350℃，時限5min；制藥機械行業(yè)標準：300℃，時間4min；上述指標分別指西林瓶與安瓿的“干滅”參數(shù)，但有試驗分析表明安瓿（257℃，3min）即可消除熱原。另外，由于西林瓶、安瓿之間的重量、壁厚、表面積均不同，因而“干滅”溫度與時限應(yīng)從節(jié)能角度考慮，進行不同設(shè)置。應(yīng)按照GMP和相應(yīng)工藝要求，檢測隧道干燥箱內(nèi)的熱分布和熱穿透。

2.2.3設(shè)備的構(gòu)成

該設(shè)備是由加熱器、高效過濾器、風機、傳送帶、自控及程控系統(tǒng)共同構(gòu)成，加熱器具有決定干燥效果的作用，并由配制的電流控制（監(jiān)測）器。主要監(jiān)測溫度變化、熱分布等。高效過濾器則主要有進風、循環(huán)風、排風的作用，在安裝前要做好檢測。從其使用情況來看，該技術(shù)的效率較高，節(jié)能、裝置方便，干燥質(zhì)量較好。

3.紫外線滅菌技術(shù)

該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于空氣滅菌與表面滅菌中，由汞蒸汽燈產(chǎn)生，波長為2000～3000！尤其是波長2540 "的紫外線，可作為核酸蛋白促其變性，同時空氣受紫外線照射后產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用，它是直接傳播，強度與距離平方成比例地減弱，其穿透作用微弱，而較易穿透空氣及純凈水。

3.1滅菌原理

簡單來說就是微生物受到紫外線照射后能量被釋放，改變了原子的華東性，在光譜范圍內(nèi)，細胞的核酸呈現(xiàn)出強烈的吸收光帶，達到滅菌的目的。

3.2影響因素

該技術(shù)受到強度及時間的影響較大，同時還會受到微生物致死作用所需的輻射時間及敏感程度等等，溫度及濕度也會影響滅菌效果。

4.輻射技術(shù)

我們也稱為電離輻射，采用的是穿透力較強的γ射線和穿透力較弱的β射線，以前者居多，特點是不升高產(chǎn)品溫度，尤其適用于某些不耐熱藥物的滅菌（包括固體與液體），對已包裝的產(chǎn)品滅菌不受影響。

（1）輻射滅菌的機理電離輻射可以直接作用于對生命有重要意義的大分子，如蛋白質(zhì)、核酸、酶等，其產(chǎn)生電離、激發(fā)或化學鍵斷裂引起分子發(fā)生變化。而間接上，電離輻射作用于微生物體內(nèi)的水分子，可引起水的電離和激發(fā)，生成自由基，然后再作用于生物活性分子。

（2）輻射滅菌的劑量聯(lián)合國糧農(nóng)組織、世界衛(wèi)生組織、國際原子能機構(gòu)共同組成的食品輻照委員會于1980年12月4日公布：1兆拉德（或倫琴或居里）以下劑量輻照的任何食品不會引起毒理學危險，不需要作毒理學檢查。

（3）輻射滅菌的應(yīng)用制劑生產(chǎn)中，即使是中藥材直接入藥的劑型，藥材也需經(jīng)處理，因而不可能有大量細菌污染，故實際滅菌量要小得多，例如，水針、大輸液（2ml或500ml規(guī)格）用5～10萬rad劑量的γ射線即可達到滅菌效果，而藥品本身沒有任何物理、化學和藥理特性的改變。γ射線是由鈷-60（60Co）或銫-137（137Cs）發(fā)出的電磁波，不帶電荷（即光子），穿透力很強，故可整批或整包滅菌。（下轉(zhuǎn)第186頁）

（上接第65頁）可用輻射法滅菌的藥品：（1）西藥類劑量1×106rad有四環(huán)素、制菌霉素、二性霉素；（2）1.5×106rad劑量的有菌苗抗毒素、斑疹傷寒疫苗疫苗、白喉抗毒素；（3）劑量2×106rad抗生素類有青霉素系列、氯霉素系列；（4）劑量2.5×106rad則有鏈霉素、激素、巴比妥、注射用水、生理鹽水、10%葡萄糖、Vc、鹽酸普魯卡因等系列產(chǎn)品。

5.結(jié)束語

綜上所述，藥物生產(chǎn)中的輻射滅菌技術(shù)的應(yīng)用是為了促進藥物生產(chǎn)水平的提高，促進藥物安全性的提高，推動我國藥物生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。

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