陳軼翔/編譯

●藥物與認(rèn)知行為治療相結(jié)合的辦法，也許最后可以終結(jié)不眠之夜的痛苦。

你臥室的衛(wèi)生狀況如何？如果睡眠治療師問了你這樣的問題，他們并非想了解你打掃臥室的習(xí)慣，或是你洗衣服的程序。他們所關(guān)心的是囤積在床周圍的另一種形式需要清理的東西：可能是來自床對面的電視；也許是剛下載到你的電子閱讀器上最新的驚悚小說；或是每次收到新電子郵件時(shí)，智能手機(jī)的鳴叫。

改善睡眠衛(wèi)生——清理臥室里的小玩意兒和其他一切可能會(huì)增加你的焦慮不安、或是使你更清醒的東西。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)被證明，對于很多經(jīng)常難以入睡的人是有效的。

三分之一的成年人每星期至少有一個(gè)晚上無法入睡，或是難以有長時(shí)間睡眠。這其中約有一半的人因?yàn)橥砩蠜]休息好，影響到了第二天的正常工作?！拔覀儫o法忽視失眠癥，這是普遍存在而且嚴(yán)重影響到公眾健康的問題。”加拿大魁北克拉瓦爾大學(xué)專攻失眠的臨床心理學(xué)家查爾斯·莫林（Charles Morin）說，“失眠對于個(gè)人來說是很大的負(fù)擔(dān)——可能會(huì)使患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生事故的風(fēng)險(xiǎn)增加——對社會(huì)來說也會(huì)有直接和間接的損失，包括工作效率的降低?！?/p>

但可供選擇的治療方案卻是有限的：盡管失眠是一種長期存在的狀況，但通常只有當(dāng)失眠給人們造成嚴(yán)重困擾，或是使人們在白天出現(xiàn)明顯障礙時(shí)，才會(huì)推薦服用安眠藥，而且只能是短期服用。比較有希望的替代方法是心理治療，包括睡眠衛(wèi)生的教學(xué)，但是被失眠所困擾的人的絕對數(shù)量之多，使得認(rèn)知行為治療作為大眾一線治療變得不切實(shí)際。

有所幫助的藥物

縱觀人類歷史，人們一直在服用藥物來幫助睡眠。古埃及人和希臘人服用罌粟和大麻的提取物。19世紀(jì)下半葉，這些草藥提取物被合成藥物所取代，例如水合氯醛和溴化鈉，可以通過抑制神經(jīng)元活動(dòng)使大腦鎮(zhèn)靜。

由于技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，后來安眠藥被應(yīng)用于臨床，而且人們正在不斷地制造出越來越安全和有效的安眠藥。第一種巴比妥類安眠藥在經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明其對狗的安眠作用之后，于1904年投放市場。20世紀(jì)60年代，出現(xiàn)了苯二氮卓類安眠藥，例如安定和羥基安定。現(xiàn)在常用的安眠藥，一般是非苯環(huán)類藥物，20世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床，有唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆——被稱作是“Z”組類藥物，是醫(yī)生最常開的藥方。

所有這些安眠藥物發(fā)揮作用的方式基本一樣：它們與存在于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸神經(jīng)末梢發(fā)生相互作用。γ-氨基丁酸是大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以鎮(zhèn)靜大腦細(xì)胞活動(dòng)。因此，巴比妥類藥物和苯二氮卓類藥物也可以用作鎮(zhèn)靜劑和抗焦慮治療。需要特別指出的是，位于下丘腦的生成γ-氨基丁酸的神經(jīng)元形成了“中央轉(zhuǎn)換器”的關(guān)鍵組成部分，正是這個(gè)“中央轉(zhuǎn)換器”觸發(fā)了從清醒到睡眠的狀態(tài)改變。

γ-氨基丁酸神經(jīng)末梢可以分為兩類：γ-氨基丁酸A型受體和γ-氨基丁酸B型受體。安眠藥可以對γ-氨基丁酸A型受體起到束縛的作用，強(qiáng)化γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)。由于γ-氨基丁酸抑制了大量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此強(qiáng)化γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)會(huì)引起一連串的副作用。眾所周知，巴比妥類藥物的安全劑量是我們必須要注意的，只多一點(diǎn)就會(huì)對控制著心律和呼吸的生命中樞產(chǎn)生致命的抑制作用。即使是較低的、非致命的劑量，可能都會(huì)使人健忘，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致病人忘記自己已經(jīng)服用過藥物，因而再去服用更多的藥物——一個(gè)很危險(xiǎn)的循環(huán)反復(fù)，容易導(dǎo)致用藥過量。習(xí)慣性的服用安眠藥的人，容易上癮，身體上會(huì)對藥物產(chǎn)生依賴，因此當(dāng)他們試著停止服藥時(shí)，會(huì)經(jīng)歷很嚴(yán)重的戒斷癥狀。

與巴比妥類藥物相比，苯二氮卓類安眠藥物更有效力，同時(shí)也不太可能產(chǎn)生用藥過量的情況。但是仍然有風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)出現(xiàn)對藥物的身體依賴性和生理依賴性。另外，還可能會(huì)有“后遺癥”——困倦的睡意，只有當(dāng)藥物效力漸漸地消退，才能一點(diǎn)點(diǎn)地消失?！昂芏嗳藫?dān)心自己的睡眠質(zhì)量不好會(huì)影響到第二天的正常工作，因而服用安眠藥，”圣地亞哥斯克里普斯診所專門研究睡眠障礙的丹尼爾·克里普克（Daniel Kripke）說，“但是絕大多數(shù)關(guān)于失眠癥的研究表明，安眠藥并不會(huì)使人們第二天的工作表現(xiàn)更好。相反，會(huì)更糟?！?/p>

與苯二氮卓類藥物相比，“Z”組類藥物的“后遺癥”要輕得多，因?yàn)樗鼈冊谌梭w內(nèi)的半衰期較短，往往在第二天早上就不太可能感覺到藥效了。對比研究表明，“Z”組類藥物一般比苯二氮卓類藥物的安眠藥效要快上幾分鐘，并且很大程度上減少了第二天的困倦睡意。

然而，即使是“Z”組類藥物也會(huì)導(dǎo)致第二天上午的活動(dòng)更具風(fēng)險(xiǎn)，例如開車。一項(xiàng)研究表明，一半以上的試驗(yàn)參與者，在服用過佐匹克隆8.5小時(shí)之后，開車的狀況要比血液酒精含量為0.05%（很多國家駕駛者的法定酒精限度）的駕駛者的狀況更糟糕。由于缺乏長期的臨床試驗(yàn)，以及不斷增加的潛在的風(fēng)險(xiǎn)——病人可能會(huì)對安眠藥產(chǎn)生依賴性，一般建議“Z”組類藥物只能短期服用。

流行病學(xué)的研究表明，我們有充分的理由保持謹(jǐn)慎。根據(jù)一份最近由克里普克與他人合作撰寫的報(bào)告：在兩年半的研究期間里，服用唑吡坦和羥基安定等安眠藥的病人的死亡率是未服用安眠藥的病人的4倍。研究人員估計(jì)，2010年，美國約有50萬人的死亡均與安眠藥有關(guān)。

然而，目前安眠藥確切的危險(xiǎn)性還是未知的。“很明顯，服用安眠藥和死亡是有關(guān)聯(lián)的，”法國里昂神經(jīng)科學(xué)研究中心致力于睡眠研究的林建生（Jian-Sheng Lin）說，“但兩者間直接的因果關(guān)系還有待證實(shí)。”他一直在研發(fā)新的安眠藥。

如今全球美妝都在追隨著千禧一代甚至Z世代的年輕消費(fèi)群體，而韓妝對于潮流的把控及創(chuàng)新能力成為能夠迎合他們的關(guān)鍵性優(yōu)勢。不過，以往在這些中小品牌沒有運(yùn)營中國市場的經(jīng)驗(yàn)，而如今隨著以淘寶為代表的品牌孵化平臺(tái)，如韓國買手聯(lián)盟等為它們提供了交流和對接的平臺(tái)，使得它們進(jìn)入中國市場后更加得心應(yīng)手。

一定有效的藥物

如何使安眠藥對人體更安全呢？一種目前看起來很有希望的辦法就是，設(shè)法使安眠藥與γ-氨基丁酸A型受體發(fā)生作用時(shí)更具選擇性。γ-氨基丁酸A型受體可以細(xì)分為幾個(gè)結(jié)構(gòu)不同的亞型。苯二氮卓類藥物激活它們的方式相對隨意，對6種亞型中的4種產(chǎn)生束縛作用 （這4種亞型包含 α1、α2、α3或α5亞單位）。較新的安眠藥的作用方式則具有選擇性，例如，唑吡坦較傾向于對包含α1的受體亞型產(chǎn)生束縛作用，而另一種非苯二氮卓類藥物右佐匹克隆，則略傾向于選擇包含α2和α3的受體亞型。

研究人員想要試著弄清每一種受體亞型所發(fā)揮的作用。馬薩諸塞州貝爾蒙特的麥克萊恩醫(yī)院，遺傳神經(jīng)藥理學(xué)研究者烏維·魯?shù)婪颍║we Rudolph）利用分子遺傳學(xué)來實(shí)驗(yàn)檢測：是否苯二氮卓類藥物的各種藥效——鎮(zhèn)靜、助眠和解除焦慮，是通過特定的受體亞型來實(shí)現(xiàn)的。在實(shí)驗(yàn)中，魯?shù)婪虻难芯繄F(tuán)隊(duì)逐一使實(shí)驗(yàn)小鼠的每一個(gè)受體亞型發(fā)生基因突變，以此檢測苯二氮卓類的藥效。

將安定注射給α1亞單位突變的實(shí)驗(yàn)小鼠，發(fā)現(xiàn)該藥物已不再具有鎮(zhèn)靜作用：給小鼠注射驚厥劑，安定已不能平息小鼠的肌肉活動(dòng)。而α2亞單位突變的實(shí)驗(yàn)小鼠在被注射了安定之后，研究人員發(fā)現(xiàn)該藥物已不再具有緩解焦慮的作用，這表明，安定的抗焦慮藥效是通過這種受體亞型來實(shí)現(xiàn)的。所有的跡象似乎已經(jīng)一目了然。

魯?shù)婪蚝退耐聜兝媚X電圖，通過衡量α1變異小鼠大腦活動(dòng)中特性的改變，監(jiān)測被注射了安定的變異小鼠的睡眠狀況。這時(shí)，出乎意料的事情發(fā)生了?！拔覀冾A(yù)計(jì)，既然α1的突變會(huì)使安定失去鎮(zhèn)靜作用，那么它也會(huì)影響到安定的助眠作用，”魯?shù)婪蛘f，“但情況并非如此?！毕喾?，在接受安定注射后，α1亞單位突變的小鼠和未變異小鼠可以一樣睡得很安穩(wěn)。

至于α2變異小鼠，腦電圖描記器的示值讀數(shù)同樣令人困惑。未變異小鼠和α2亞單位突變的小鼠存在巨大的差異，表明安定的助眠藥效是經(jīng)由包含α2亞單位的受體的介導(dǎo)作用來實(shí)現(xiàn)的。

如何能夠針對特定的γ-氨基丁酸A型受體來改進(jìn)安眠藥物的安全性？變異小鼠實(shí)驗(yàn)所反映出的錯(cuò)綜復(fù)雜的信息，未能給我們指明一個(gè)清晰的方向。魯?shù)婪蛘f，“導(dǎo)致這一問題的部分原因在于，現(xiàn)有的安眠藥發(fā)生作用時(shí)對γ-氨基丁酸亞型的選擇性較弱?！比绻幬镒饔每梢耘cγ-氨基丁酸亞型一一對應(yīng)的話，問題就可以得到解決。但這樣的化合物目前還是未知的，因?yàn)闆]有更有力的證據(jù)可以證明，藥物與γ-氨基丁酸亞型的選擇對應(yīng)性可以幫助改進(jìn)目前的“Z”組類藥物，藥物研發(fā)者是不會(huì)忙于此類藥物的研發(fā)的。由于此類化合物的缺乏，針對γ-氨基丁酸的、新型安眠藥的研發(fā)，就此陷入困境。

同時(shí)，替代目標(biāo)的出現(xiàn)，使我們又看到了希望：新一代的安眠藥可以完全避開γ-氨基丁酸受體。

一般認(rèn)為，多慮平主要針對被稱作是H1的受體，這種受體遍布于人體內(nèi)。但法國里昂神經(jīng)科學(xué)研究中心的林建生及其同事正致力于研究H3受體，該受體以較高的密度分布于下丘腦，而控制人們覺醒與睡眠的 “中央轉(zhuǎn)換器”正是位于下丘腦?！拔覀兝肏3受體拮抗劑來對付白天過度嗜睡的睡眠紊亂狀態(tài)，同時(shí)我們認(rèn)為H3受體激動(dòng)劑是有助于睡眠的?！绷纸ㄉf。用于動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，刺激受體可以改善睡眠。他補(bǔ)充說，“作為藥物研發(fā)目標(biāo)，它還處于概念的驗(yàn)證階段，但我們正在研究備選的受體激動(dòng)劑?！?/p>

制藥公司自身還有其他目標(biāo)。上世紀(jì)90年代晚期，有幾個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，一種名為食欲素的神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，或是探測食欲素的神經(jīng)元的不足，都會(huì)引起發(fā)作性睡病。自那時(shí)起，人們就研發(fā)了幾種備選的食欲素受體拮抗劑，模擬發(fā)作性睡病的效果，引發(fā)睡意。這一思路的最新研發(fā)成果就是蘇沃瑞賽特，默克制藥公司在完成了蘇沃瑞賽特的臨床試驗(yàn)后，最近向美國食品藥物管理局呈請批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與現(xiàn)有的安眠藥相比，蘇沃瑞賽特對人體來說更加安全。最近，默克公司以小鼠和猴子作為實(shí)驗(yàn)對象，將一種名為DORA-22的與蘇沃瑞賽特相關(guān)的化合物，同安定、唑吡坦、右佐匹克隆作了比較。實(shí)驗(yàn)證明，只有DORA-22，在服用適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)，能夠在幫助睡眠的同時(shí)，不損害動(dòng)物的認(rèn)知和記憶。

心勝于物——認(rèn)知行為療法

盡管藥物研發(fā)者仍在繼續(xù)努力地研發(fā)新一代更有效的安眠藥，克里普克和其他研究人員還是認(rèn)為，其實(shí)已經(jīng)有了最好的解決辦法，而且是和藥物毫不相干的。認(rèn)知行為治療是一種心理療法，目的是要消除各種條件下的機(jī)能失調(diào)的思想和行為，從抑郁癥到飲食紊亂，無所不包。

要學(xué)會(huì)如何有良好的睡眠衛(wèi)生，是認(rèn)知行為療法的一個(gè)至關(guān)重要的行為因素。臥室里的任何小玩意或是其他可能會(huì)引發(fā)焦慮、提高警覺的東西，患者必須要將其移除。只有當(dāng)困乏的時(shí)候才躺到床上去；在夜晚如果發(fā)覺自己已經(jīng)完全清醒有一段時(shí)間了，就應(yīng)該要起床。從認(rèn)知角度來說，治療師教給患者如何放松的技巧，幫助患者設(shè)法克服憂慮，正是這些憂慮使患者無法入睡。無法入睡，變得沮喪，這兩者形成一個(gè)惡性循環(huán)，認(rèn)知行為療法的目的就是要打破這個(gè)循環(huán)。

大量的研究表明，與安眠藥相比，對付失眠，認(rèn)知行為療法是一種更有效的長期解決方案。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在一個(gè)療程快結(jié)束時(shí)，苯二氮卓類和“Z”組類藥物大致上是和認(rèn)知行為療法是一樣有效的。但是，對于那些既服用了這些藥物，同時(shí)也接受了認(rèn)知行為療法的患者，在隨后的幾個(gè)月以至幾年中，其睡眠得到改善的狀況可以保持下來，有的甚至?xí)懈M(jìn)一步的改善。然而，此項(xiàng)分析顯示，單純服用苯二氮卓類或“Z”組類藥物，而沒有接受認(rèn)知行為療法，就不會(huì)產(chǎn)生上述效果。克里普克認(rèn)為，跟安眠藥物相比，認(rèn)知行為療法是“更安全的，從長遠(yuǎn)來看，花費(fèi)也少，而且效果的確要更好一些。”

睡眠研究史

在過去一百年中，出現(xiàn)了越來越多的研究——探測和控制睡眠中的大腦

1929年 漢斯·伯格（Hans Berger）記錄了睡眠中大腦的腦電活動(dòng)

20世紀(jì) 40年代 羅伯特·摩爾（Robert Moore）確定識(shí)別了視交叉上核：位于第三腦室旁，在視交叉的上方，其尾端止于視交叉的后緣

1953年 伊利諾斯州，芝加哥大學(xué)的納撒尼爾·克萊特曼（Nathaniel Kleitman）和尤金·阿塞林斯基（Eugene Aserinsky）,描述了快速眼動(dòng)睡眠階段，并提出其與睡夢的相關(guān)性

1960年 利眠寧，第一種苯二氮卓類藥物，投入生產(chǎn)

20世紀(jì)70年代 苯二氮卓類藥物開始取代巴比妥類藥物，用于治療失眠

1972年 視交叉上核被確認(rèn)為人類的生物鐘，可調(diào)控機(jī)體活動(dòng)的基本節(jié)律

1977年 弗雷德里克·布萊默（Frederic Bremer）提出假設(shè)：覺醒系統(tǒng)和下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)如何協(xié)同發(fā)揮作用，控制著我們的清醒和睡眠

1984年 塞吉·達(dá)恩 （Serge Daan）提出睡眠受到生理和自我調(diào)節(jié)過程的控制

1993年 美國國立衛(wèi)生研究院成立了國家睡眠障礙研究中心

2001年 路易斯·普塔切克（Louis Ptacek）發(fā)現(xiàn)了生理節(jié)律中的第一個(gè)人類基因

2012年 默克公司將食欲素拮抗劑用于治療失眠的研發(fā)性新藥蘇沃瑞賽特，提交美國食品藥物管理局呈請批準(zhǔn)

但是認(rèn)知行為療法并非短期內(nèi)能夠生效的。一般而言，認(rèn)知行為治療的一個(gè)療程需要6天，需要一個(gè)治療師的全程指導(dǎo)，與開一份安眠藥的處方相比，這顯然需要更多的時(shí)間和金錢花銷?！澳壳?，認(rèn)知行為治療所遇到的問題在于，如何能夠在可擴(kuò)展伸縮的基礎(chǔ)上，將其不斷推廣。”英國牛津大學(xué)致力于睡眠研究的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家科林·埃斯皮 （Colin Espie）說，“每年，英國會(huì)開出1 500萬份安眠藥處方；而能夠獲得認(rèn)知行為治療的患者只有區(qū)區(qū)幾百人。”

包括埃斯皮在內(nèi)，越來越多的研究者希望可以通過互聯(lián)網(wǎng)的傳播，使得更多地失眠患者可以獲得認(rèn)知行為治療。埃斯皮最近與網(wǎng)絡(luò)業(yè)務(wù)開發(fā)員彼得·海姆斯（Peter Hames）合作，共同開發(fā)了一項(xiàng)基于網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知行為療法的項(xiàng)目程序，名為Sleepio。該程序中，有一個(gè)虛擬動(dòng)畫治療師，會(huì)提出為患者量身定做的個(gè)性化的治療建議。埃斯皮舉例說，在一個(gè)環(huán)節(jié)中，要幫助患者學(xué)會(huì)將自己思緒繁忙的大腦鎮(zhèn)靜下來，可能會(huì)有200多萬個(gè)不同搭配組合的辦法。埃斯皮的試驗(yàn)證明，基于網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知行為療法程序，不但比安慰劑更有效，而且和治療師親自當(dāng)面進(jìn)行的認(rèn)知行為治療有著異曲同工之妙。研究者們正在試著將網(wǎng)絡(luò)認(rèn)知行為治療與臨床治療結(jié)合起來，例如，開發(fā)一個(gè)門戶網(wǎng)站，使得醫(yī)生可以監(jiān)測患者所取得的進(jìn)展。在英國，類似的服務(wù)已經(jīng)到位——使用基于網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知行為療法來治療抑郁癥。

這是一個(gè)前景美好的開端，認(rèn)知行為治療有可能成為治療失眠的主流療法，但同時(shí)沒有人會(huì)說，應(yīng)該要停止更安全有效的安眠藥物的研發(fā)。埃斯皮認(rèn)為，應(yīng)該使患者能夠有所選擇：有的人會(huì)欣然接受挑戰(zhàn)，愿意完成認(rèn)知行為治療程序，改變自己的生活方式，使自己長期收益；然而也有人就是喜歡簡單地吞下藥丸，使自己盡快入睡。同時(shí)，查爾斯·莫林的研究表明，認(rèn)知行為療法和安眠藥兩者并非是相互排斥的：與單純使用認(rèn)知行為療法的患者相比，在認(rèn)知行為治療初始階段，曾短期服用過唑吡坦的患者，會(huì)得到比前者略好一些的長期改善。

新的安眠藥還在不斷地研發(fā)，認(rèn)知行為療法也正在廣泛地傳播，因此，在歷經(jīng)無數(shù)痛苦的歲月之后，告別不眠之夜和白天嗜睡的困擾，也許很快就可以實(shí)現(xiàn)了。當(dāng)然，前提是要確保智能手機(jī)不在自己的臥室內(nèi)。