王敏，譚茗月，趙水平

依普利酮片治療輕中度原發(fā)性高血壓的有效性和安全性的初步研究

王敏，譚茗月，趙水平

目的：以氯沙坦為參照，評估依普利酮片治療輕中度原發(fā)性高血壓的臨床療效和安全性。

方法：72例輕中度高血壓患者，隨機分為：動態(tài)血壓組、氯沙坦組、依普利酮組，每組24例。氯沙坦組和依普利酮組采用雙模擬、陽性藥物平行對照的方法，分別接受氯沙坦和依普利酮治療，治療4周后，若血壓未達標(biāo)，藥物劑量加倍后繼續(xù)治療4周；若血壓達標(biāo)，維持原劑量繼續(xù)治療4周。動態(tài)血壓組服用依普利酮25 mg，每日1次。

結(jié)果：治療8周后較治療前，依普利酮組平均坐位舒張壓下降（13.32±4.57） mmHg，氯沙坦組下降（10.90±5.64）mmHg，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后較治療前，依普利酮組平均坐位收縮壓下降（23.56±9.39）mmHg，氯沙坦組下降（18.67±7.00）mmHg，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；依普利酮組及氯沙坦組平均坐位血壓達標(biāo)率分別為83.33%和91.30%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；降壓有效率分別為75.0%和60.9%，降壓總有效率分別為91.7%和91.3%，降壓有效率及降壓總有效率組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依普利酮組治療8周后較治療前血糖降低明顯（P＜0.05）。動態(tài)血壓組收縮壓的整體谷峰比值為84.83%，舒張壓的整體谷峰比值為97.56%。依普利酮組和氯沙坦組的安全指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：依普利酮能有效平穩(wěn)降壓，且其安全性良好。

高血壓；依普利酮；氯沙坦

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:590.)

原發(fā)性高血壓是常見的慢性病，是心腦血管病最主要的危險因素[1]，主要并發(fā)癥有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等。原發(fā)性高血壓常伴有腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活[2]和繼發(fā)性高醛固酮血癥[3]，因此醛固酮受體拮抗劑是一類治療原發(fā)性高血壓的重要藥物[4]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑是目前使用廣泛的兩類抗高血壓藥物，但這兩類藥物長期使用可能造成人體“醛固酮逃逸”，進而影響二者的降壓療效，并增加心血管風(fēng)險。而醛固酮受體拮抗劑可避免或拮抗這種“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，增強這兩類藥物降壓效果，減少由此造成心血管事件。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，該藥已獲得美國食品和藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，可單獨應(yīng)用或與其他藥物聯(lián)合使用以治療高血壓病[5]，《中國高血壓防治指南2010》也提出將依普利酮作為主要降壓用藥之一[4]，但是由于其臨床應(yīng)用的時間不長，降低血壓的有效性和安全性還有待進一步評估和明確。為此，本研究選擇常用血管緊張素受體抑制劑氯沙坦作為參照藥物，以評估依普利酮在治療輕中度高血壓方面的有效性和安全性，為該藥在中國人群中的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：從2010-03至2011-03于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科門診診療的100例原發(fā)性高血壓患者中篩選72例進入試驗。受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：18～75歲輕中度原發(fā)性高血壓患者，坐位舒張壓為90～110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同時收縮壓 140～180 mmHg，對于臨床試驗開始前正在服藥者停藥2周；動態(tài)血壓監(jiān)測受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：平均坐位收縮壓≥130 mmHg，平均坐位舒張壓≥80 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；重度高血壓或應(yīng)用降血壓藥物不能停用者；心力衰竭病史或有記錄的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%或心肌病或瓣膜??；嚴(yán)重的心律失常患者；近3個月有心肌梗死病史或有不穩(wěn)定性心絞痛；I型糖尿病患者；II型糖尿病患者，空腹血糖≥11.1 mmol/L；II型糖尿病患者，伴有微蛋白尿（≥30 mg/d）；轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍患者；血清白蛋白＜3.0 g/dl；血清肌酐：男性＞2.0 mg/dl；女性 ＞1.8 mg/dl；痛風(fēng)患者；血鉀 ＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L；體重指數(shù)≥ 30 kg/m2。

研究方法：將72例患者隨機分為：動態(tài)血壓組、氯沙坦組、依普利酮組，每組24例。氯沙坦組和依普利酮組采用雙模擬、陽性藥物平行對照的方法。依普利酮組服用依普利酮（25 mg/片，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司）50 mg/次+氯沙坦模擬片1片/次，氯沙坦組服用氯沙坦（50 mg/片，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司）50 mg/次+依普利酮模擬片2片/次，每2周隨訪1次，雙盲治療4周末，坐位平均舒張壓≥90 mmHg者，則劑量加倍，如坐位平均舒張壓＜90 mmHg者，維持原劑量，至第8周試驗結(jié)束。動態(tài)血壓組服用依普利酮（25 mg/片，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司） 25 mg/次，每日1次,于治療前后進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測并計算其谷峰比值（T/P）。本研究峰值（P）為服用降壓藥后2～8小時內(nèi)血壓下降幅度最大的1 h和其相鄰的血壓下降幅度次要大的1 h的降壓幅度平均值（2 h時間段），谷值（T）為下次用藥前2 h的血壓下降值[6]。每次隨訪進行病史采集、一般體格檢查、心電圖、尿常規(guī)、血常規(guī)和血生化指標(biāo)。以治療8周末平均坐位袖帶舒張壓較基線的改變值及8周末動態(tài)血壓組各時段整體谷峰比值為主要療效指標(biāo)，以治療8周時平均坐位袖帶收縮壓較基線的改變值及達標(biāo)率（8周后受試者收縮壓降到140 mmHg和舒張壓降到90 mmHg的比率）為次要指標(biāo)，同時進行總有效率評定。以生命體征、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸、血鉀、血鈉、血氯、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖，12導(dǎo)聯(lián)心電圖為安全性評估指標(biāo)。

不良事件和不良反應(yīng)：在試驗過程中，受試者所發(fā)生的任何非預(yù)期的經(jīng)歷或比起點情況加重，無論與試驗藥物是否有關(guān)，皆視為不良事件，如與試驗藥物有關(guān)，則作為藥物不良反應(yīng)。

統(tǒng)計學(xué)分析：統(tǒng)計分析采用SPSS（17.0）軟件統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，與基線值比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗、精確概率法等；顯著性檢驗均采用雙側(cè)性檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組治療前的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P均＞0.05）。見表1

治療期間療效性指標(biāo)的變化：治療8周后，依普利酮組平均坐位舒張壓下降（13.32±4.57） mmHg，氯沙坦組下降（10.90±5.64） mmHg，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，依普利酮組平均坐位收縮壓下降（23.56±9.39）mmHg，氯沙坦組下降（18.67±7.00） mmHg，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后降壓顯效率，依普利酮組為75.0%，氯沙坦組為60.9%，降壓總有效率依普利酮組為91.7%，氯沙坦組為91.3%，降壓顯效率與降壓總有效率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。8周后平均坐位血壓達標(biāo)率依普利酮組為83.33%，氯沙坦組為91.3%，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療前后安全性指標(biāo)的變化：依普利酮組治療8周后空腹血糖由治療前（5.74±1.36）mmol/L降至（5.33±1.05）mmol/L（P＜0.05）；動態(tài)血壓組治療8周后空腹血糖由治療前（5.40±0.75）mmol/L降至（5.11±0.88）mmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。氯沙坦組治療8周后空腹血糖無顯著變化（P＞0.05）。各項生命體征、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)各組治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。依普利酮組24例患者中有4例（17%）發(fā)生不良事件，分別為甘油三酯升高、尿路感染、高尿酸血癥、高脂血癥（總膽固醇、LDL-C、甘油三酯升高）；氯沙坦組24例患者中有2例（9%）發(fā)生不良事件，分別為尿路感染和高脂血癥（總膽固醇、LDL-C升高），不良事件兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。動態(tài)血壓組有1例（3%）發(fā)生不良事件，為高尿酸血癥。3組心電圖亦未見明顯異常。

動態(tài)血壓組治療前后各時段血壓平均值（見圖1）：治療8周后收縮壓峰值為12.00 mmHg，谷值為10.18 mmHg，整體谷峰比值為84.83%；舒張壓峰值為7.39 mmHg，谷值為7.21 mmHg，整體谷峰比值為97.56%。

表1 三組治療前后安全性指標(biāo)的比較（±s）

表1 三組治療前后安全性指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比 *P＜0.05 。1 mmHg=0.133 kPa -：不適用。HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

依普利酮組（n=24） 氯沙坦組（n=24） 動態(tài)血壓組（n=24）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后男/女（例數(shù)） 18/6 - 15/9 - 12/12 -年齡（歲） 56.92±11.14 - 54.65±11.38 - 51.03±11.70 -身高（m） 1.60±0.06 - 1.62±0.060 - 1.63±0.08 -體重（kg） 61.46±8.15 - 63.50±0.060 - 65.20±10.28 -體重指數(shù)（kg/m2） 23.91±2.54 - 24.13±2.57 - 24.55±2.85 -體溫（ 0C ） 36.22±0.42 36.29±0.41 36.12±0.29 36.26±0.39 36.20±0.31 36.23±0.33呼吸（次 /分） 16.71±1.71 16.33±1.34 16.87±1.87 16.24±1.34 16.90±1.67 16.78±1.24心率（次 /分） 70.13±6.56 68.96±7.32 69.78±6.36 68.48±7.37 75.15±8.15 73.10±7.78收縮壓（mmHg） 150.89±9.25 127.33±11.12 146.00±8.11 127.56±7.00 155.14±11.08 133.27±14.48舒張壓（mmHg） 94.81±3.79 81.49±6.12 95.42±3.56 83.65±5.36 97.68±4.95 86.26±9.55谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 23.68±4.39 23.46±6.57 25.29±11.65 23.88±8.98 25.35±6.25 25.40±7.00谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 24.14±12.23 22.92±12.71 26.61±20.41 24.63±16.94 25.31±18.12 24.90±17.98肌酐（μmol/ L） 72.78±16.74 76.30±13.93 77.08±16.30 81.33±17.51 72.26±17.10 75.35±15.20尿酸（μmol/ L） 298.11±95.27 264.38±102.82 328.68±106.96 318.79±79.30 302.22±98.26 300.12±100.30總膽固醇（mmol/ L） 5.16±1.00 5.02±0.65 5.08±0.97 4.76±0.67 5.10±1.01 5.12±0.80甘油三酯（mmol/ L） 1.68±0.99 1.64±0.89 1.58±0.85 1.84±1.14 1.62±0.75 1.66±0.69 HDL-C（mmol/ L） 1.45±0.37 1.37±0.45 1.37±0.34 1.44±0.28 1.38±0.24 1.37±0.30 LDL-C（mmol/ L） 3.00±0.92 2.86±0.70 3.00±0.90 2.64±0.69 3.00±0.80 2.97±0.71空腹血糖 (mmol/ L) 5.74±1.36 5.33±1.05* 5.29±0.69 5.23±0.73 5.40±0.75 5.11±0.88*血鉀（mmol/ L） 4.10±0.32 4.19±0.38 4.19±0.27 4.33±0.30 4.15±0.30 4.20±0.36血鈉（mmol/ L） 139.95±2.33 139.57±2.21 139.27±2.56 138.95±2.72 139.80±2.40 139.69±2.20血氯（mmol/ L） 104.90±3.65 104.12±2.22 104.52±2.45 104.79±2.98 104.81±2.80 104.28±2.18

圖1 動態(tài)血壓組治療前后各時段血壓平均值

3 討論

醛固酮屬鹽皮質(zhì)激素，是人體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中的重要成分[7]，主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，該藥降壓優(yōu)勢在于其能夠抑制高血壓患者常見的醛固酮逃逸以及胰島素抵抗現(xiàn)象，改善血管平滑肌張力及其對收縮血管信號的反應(yīng)性，抑制血管對去甲腎上腺素的加壓反應(yīng)，防止血管重構(gòu)。此外，該藥還可抑制RAAS活性和氧化應(yīng)激，發(fā)揮降血壓作用[8]。近期研究表明，依普利酮還可通過修復(fù)血管內(nèi)皮功能，減少高血壓患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生[9]。氯沙坦是臨床上常用的血管緊張素受體抑制劑，該藥可選擇性地作用于血管緊張素II（AngⅡ）受體，抑制AngⅡ與該受體結(jié)合，進而有效抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)，從而發(fā)揮降血壓作用[4]。然而，該藥與其他血管緊張素受體抑制劑一樣，長期使用后將產(chǎn)生“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，從而限制該藥的降壓效應(yīng)，甚至造成一定程度的心血管剩留風(fēng)險增加。因此，新近研發(fā)的包括依普利酮在內(nèi)的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，因其能夠拮抗上述“醛固酮逃逸” 現(xiàn)象，而逐漸備受關(guān)注。

因為氯沙坦是目前臨床上使用較為廣泛的血管緊張素受體抑制劑，其在降血壓方面的有效性和安全性均有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗支持，因此，本研究選擇該藥作 為陽性對照，以評估依普利酮治療輕中度高血壓的有效性和安全性[10,11]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過8周治療后，與氯沙坦一樣，依普利酮能夠有效降低高血壓患者的平均坐位收縮壓和舒張壓（與治療前比較，P均＜0.05），且依普利酮平均坐位血壓達標(biāo)率、降壓顯效率和總有效率分別高達83.33%、75.0%和91.7%。然而，兩種藥物在上述降壓療效指標(biāo)上均未見顯著性差異，這提示兩藥在降壓療效上強度相當(dāng)。換而言之，依普利酮是與氯沙坦療效相當(dāng)?shù)男滦徒祲核幬?，該試驗結(jié)果同國外一些大規(guī)模關(guān)于依普利酮降壓療效的試驗結(jié)果一致[12-15]。

降壓谷峰比值是衡量降壓藥物是否具有24 h平穩(wěn)降壓療效的國際公認(rèn)指標(biāo)[16]。一般而言，降壓谷峰比值＞50%的降壓藥物能夠確保24 h平穩(wěn)降壓，避免血壓大起大落，進而減少血壓波動幅度過大所造成的不良事件[17]。因此，降壓谷峰比值是衡量降壓藥物療效和安全性的重要指標(biāo)。本研究觀察到，動態(tài)血壓組收縮壓的整體谷峰比值為84.83%，舒張壓的整體谷峰比值為97.56%，均＞50%，符合美國FDA對每天服藥1次的抗高血壓要求，提示依普利酮不僅可有效降低血壓，而且降壓療效恒定而平穩(wěn)。

高血壓患者往往存在不同程度的胰島素抵抗現(xiàn)象，后者可增加糖尿病風(fēng)險。而此前有研究顯示，依普利酮能夠拮抗高血壓患者的胰島素抵抗，降低糖尿病及心血管風(fēng)險[18]。同樣，本研究也觀察到，高血壓患者在接受依普利酮治療后，其體內(nèi)血糖相比治療前顯著下降（P＜0.05），提示依普利酮在降低血壓之外，尚有一定的降低血糖的治療效應(yīng)。雖然目前國內(nèi)外尚無相關(guān)文獻報道依普利酮有降血糖的作用，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，推測其機制可能在于，依普利酮所作用的代謝終產(chǎn)物（醛固酮）具有一系列誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生的作用：①醛固酮可直接作用于胰島素受體，降低胰島素敏感性；②降低巨噬細胞表面的胰島素受體的表達水平，導(dǎo)致胰島素刺激后的葡萄糖轉(zhuǎn)運下降；③增強糖異生相關(guān)酶如葡萄糖-6-磷酸酶的表達，拮抗胰島素對糖異生的抑制作用；④醛固酮有排鉀作用，可降低細胞外鉀濃度，抑制胰島細胞釋放胰島素。相反，依普利酮通過拮抗醛固酮，進而抑制醛固酮所介導(dǎo)上述胰島素抵抗效應(yīng)，發(fā)揮降血糖作用。

此外，本研究還評估了依普利酮的用藥安全性。結(jié)果顯示，在本研究治療期間，未觀察到嚴(yán)重不良事件。僅個別受試者在研究期間，發(fā)生了高脂血癥、尿路感染、高尿酸血癥等，但考慮與本藥物無關(guān)。同時，依普利酮組未出現(xiàn)類似服用螺內(nèi)酯所導(dǎo)致的男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)失調(diào)、性欲低下等不良反應(yīng)[19]。這提示，依普利酮具有較好用藥安全性。當(dāng)然，由于本研究樣本量有限，將來還需要更大樣本量的多中心臨床試驗，對該藥的降壓療效和安全性進一步評估。

綜上所述，依普利酮在降壓方面，具有與氯沙坦療效相當(dāng)?shù)慕祲盒Ч?，且該藥的降壓效果平穩(wěn)，其安全性也較好。

強調(diào)：由于本研究樣本量有限和觀察時間較短，將來還需要更大樣本量和觀察更長時間的多中心臨床試驗，對該藥的降壓療效和安全性進一步評估。

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Efficacy and Safety of Eplerenone for Treating the Patients With Mild to Moderate Essential Hypertension

WANG Min, TAN Ming-yue, ZHAO Shui-ping.
Department of Cardiology, the Second Xiangya Hospital of Middle South University,Changsha (410011), Hunan, China

TAN Ming-yue, Email: tanmingyue2003@aliyun.com

Objective： To evaluate the efficacy and safety of eplerenone for treating the patients with mild to moderate essential hypertension (EH) compared with losartan.

Methods： A total of 72 patients with mild to moderate EH were randomly assigned to into 3 groups, Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) group, the patients

eplerenone 25 mg/day, Losartan group and Eplerenone group,the patients took adopted double simulation and positive parallel contrast in both groups and treated with either losartan or eplerenone for 4 weeks, if their BP could not reach the standard with the treatment, the dosage would be doubled for next 4 weeks, otherwise the same dosage would maintain for another 4 weeks. n=24 in each group.

Results： With 8 weeks treatment, the average sitting diastolic BP decreased by (13.32±4.57) mmHg in Eplerenone group and decreased by (10.90±5.64) mmHg in Losartan group, P＞0.05; the average sitting systolic BP decreased by(23.56±9.39) mmHg in Eplerenone group and decreased by (18.67± 7.00) mmHg in Losartan group, P＞0.05. The efficiency rates in Eplerenone and Losartan groups were 88.33% and 91.30%, P＞0.05, the positive BP lowering efficiency rates were 75.0% and 60.9% and the total positive BP lowering efficiency rates were 91.7% and 91.3%, P＞0.05. With 8 weeks treatment,Eplerenone group presented significantly decreased level of blood sugar, P＜0.05. In ABPM group, The whole trough to peak(T/P) ratios for systolic BP was 84.83%, for diastolic BP was 97.56%. There were no statistic differences before and after the treatment in neither Eplerenone group nor Losartan group, P＞0.05.

Conclusion：Eplerenone could effectively and steadily lower BP in patients with EH.

Hypertension; Eplerenone; Losartan

410011 湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 心血管內(nèi)科

王敏 住院醫(yī)師 碩士 主要從事心肌病、高血壓病、心力衰竭診斷及治療的研究 Email：594103742@qq.com 通訊作者：譚茗月Email：tanmingyue2003@aliyun.com

R54

A

1000-3614（2013）08-0590-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.009

2013-05-08）

（編輯：王寶茹）