吳俊，王東霞，陳雪梅，方赟，丁曉婧，郭兆凌

高血壓病是一種心血管綜合征，也是老年人的常見病之一，流行病學資料顯示, 2002年我國60歲以上人群高血壓病患病率為49.1%，約7 000萬老年患者，且隨年齡增高而增高，老年人中大約有一半患有高血壓病[1]。有研究表明，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的老年高血壓病患者存在認知功能障礙[2,3]。本研究在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用葉酸，評價其對Hcy水平和認知功能的影響。

1 對象與方法

研究對象：入選2011-09至2012-07我院老年科住院高血壓病患者146例，血漿Hcy≥10 μmol/L，收縮壓≥ 140 mmHg 和 ( 或 )舒 張 壓≥ 90 mmHg[4](1 mmHg = 0.133 kPa)，排除繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、3期及以上的慢性腎臟病、慢性心功能不全[美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能III級及以上者]、腦卒中、過去6個月發(fā)生過心肌梗死者；排除已存在認知障礙或可疑認知障礙，失語、聽力和視覺障礙，精神和心理障礙，腫瘤；排除近3個月內(nèi)使用過影響血漿Hcy的藥物，如抗癲癇藥、葉酸、甲氨蝶呤和維生素B6、維生素B12等。146例患者隨機分成兩組即對照組（73例）和干預組（73例）。全部對象均對本研究知情并簽署知情同意書。兩組患者一般臨床情況差異無統(tǒng)計學意義。（表1）

其他診斷標準：冠狀動脈性心臟病（冠心?。┗颊叩脑\斷符合1997年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學會制定的冠心病診斷標準（臨床典型的心絞痛表現(xiàn)，心電圖變化以及冠狀動脈造影證實），NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級[5]。糖尿病患者符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病的診斷及分型標準[6]。腦卒中患者經(jīng)頭顱計算機斷層攝影術(shù)（CT）、磁共振成像證實，符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準[7]。

方法 治療方法： 干預組于采血后第2天加用葉酸片5 mg/d口服，對照組未給予葉酸治療，所有患者按《中國高血壓防治指南2010》[4]要求進行常規(guī)治療。Hcy測量：所有患者分別于入選后次日晨及入選后8周晨取空腹肘靜脈血5 ml，肝素抗凝（1 mg肝素抗凝 5 ml血），搖勻，以 2 500 r/min，離心 5 min，離心半徑13.5 cm，分離取出血漿。將血漿密封后放入-20℃低溫冰箱保存待測。使用熒光偏振免疫分析法，采用美國Abbott公司提供的AXSYM全自動免疫分析儀及配套試劑。所有試驗過程在AXSYM全自動免疫分析儀上全自動完成。該方法檢測 Hcy 范圍為 0～50 μmol/L，靈敏度為 0.21 μmol/L，樣本均采用同一試劑盒統(tǒng)一測定，批內(nèi)、批間變異系數(shù)＜3%。留取血標本當日測量患者血壓，一般于靜坐5 min后測量右上臂，連測2次，中間間隔1 min，取平均值作為患者血壓，如果兩次測量值相差＞5 mmHg，需再測量1～ 2次，取其平均值。

簡 易 精 神 狀 態(tài) 檢 查（the Mini-Mental State Examination，MMSE）量表評分[8]：所有患者分別于入選后次日及入選后8周進行MMSE量表評分，MMSE量表評分包括時間與地點定向、即刻與短時記憶、注意與計算、回憶能力、語言(命名、復述、聽理解、閱讀理解、表達)等內(nèi)容，總分30分。認知功能障礙評分標準為：文盲＜17分，小學＜20分，初中及以上＜24分。

高血壓病分級：根據(jù)患者血漿Hcy檢測當日未服用降壓藥物情況下的血壓水平，參照《中國高血壓防治指南2010》的分級標準[4]，將高血壓病分為1級、2級和3級。1級高血壓（輕度）收縮壓 140～159 mmHg 和（或）舒張壓 90～99 mmHg；2 級高血壓（中度）收縮壓 160～179 mmHg和（或）舒張壓 100～109 mmHg；3 級高血壓（重度）收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；當收縮壓和舒張壓分屬于不同級別時，以較高的分級為準。

統(tǒng)計學分析：將數(shù)據(jù)輸入到Excel軟件，采用SPSS 13.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析、協(xié)方差分析，有統(tǒng)計學意義后，再使用SNK-q檢驗進行兩兩比較，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者一般資料：兩組患者多為以收縮壓升高為主的單純收縮期高血壓。對照組無合并癥患者18例，有一種合并癥患者34例，其中合并冠心病18例、合并糖尿病16例，有兩種合并癥患者21例。干預組中無合并癥患者16例，有一種合并癥患者34例，其中合并冠心病16例、合并糖尿病18例，有兩種合并癥患者23例。兩組患者年齡，體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI），血壓，血脂，肌酐水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 兩組患者一般資料（ ±s）

表1 兩組患者一般資料（ ±s）

注： 1 mmHg = 0.133 kPa

干預組（n=73）男 [例 (%)] 42(57.5) 40(54.8)年齡(歲) 75.7±7.8 75.0±7.1冠心病[例(%)] 39(53.4) 39(53.4)糖尿病[例(%)] 37(50.7) 41(56.2)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 25.1±3.7 25.6±3.9收縮壓(mmHg) 152.8±13.5 153.6±12.5舒張壓(mmHg) 75.2±9.2 77.6±9.5膽固醇(mmol/L) 4.5±0.8 4.8±1.0甘油三酯(mmol/L) 1.6±0.8 1.7±0.9高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 1.3±0.6 1.3±0.5低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 2.8±0.7 3.0±0.9肌酐 (μmol/L) 78.6±11.2 77.2±12.1初中(不含初中)以下文化程度[例(%)] 27(37.0) 26(35.6)初中及以上文化程度[例(%)] 46(63.0) 47(64.4)對照組（n=73）

兩組治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分、血壓變化：干預組治療8周后血漿Hcy水平較治療前明顯降低（P＜0.05），同時明顯低于對照組同期水平（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義；對照組治療前后血漿Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。干預組、對照組治療8周后MMSE量表評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），干預組MMSE量表評分較對照組同期提高更加明顯（P＜0.05）。干預組、對照組治療8周后血壓均較治療前明顯降低（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。干預組血壓下降有優(yōu)于對照組的趨勢，但兩組治療8周后血壓比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表 2）

表2 兩組治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分、血壓變化（ ±s）

表2 兩組治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分、血壓變化（ ±s）

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與對照組治療8周后比較△P＜0.05。1 mmHg = 0.133 kPa

對照組（n=73） 干預組（n=73）同型半胱氨酸 (μmol/L)治療前 25.3±4.2 25.7±4.0治療 8 周后 24.8±5.8 17.2±4.7 *△簡易精神狀態(tài)檢查量表評分（分）治療前 18.8±4.1 18.2±4.8治療 8 周后 21.5±4.3 * 23.7±4.6 *△收縮壓（mmHg）治療前 152.8±13.5 153.6±12.5治療8周后 136.3±14.6* 134.2±15.3*舒張壓（mmHg）治療前 75.2±9.2 77.6±9.5治療 8 周后 72.3±7.5 * 71.7±8.1 *

干預組高血壓病不同分級治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分變化：干預組3級高血壓治療前血漿Hcy明顯高于1、2級高血壓（P＜0.05），MMSE量表評分明顯低于1、2級高血壓（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。1、2級高血壓治療前血漿Hcy水平、MMSE量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3級高血壓治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯＞1、2級高血壓（P＜0.05），2、3級高血壓治療8周后MMSE量表評分提高幅度明顯＞1級高血壓（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。（表 3）

表3 干預組高血壓病不同分級治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分變化（ ±s）

表3 干預組高血壓病不同分級治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分變化（ ±s）

注：與1級高血壓比較*P＜0.05；與2級高血壓比較 △P＜0.05

3級高血壓（n=19）同型半胱氨酸(μmol/L)治療前 24.1±3.4 24.5±3.8 28.8±3.4 *△治療8周后 16.2±4.1 16.5±4.5 17.7±4.2治療前后差 7.9±0.7 8.0±0.6 11.1±1.2 *△簡易精神狀態(tài)檢查量表評分（分）治療前 19.1±4.6 18.6±4.5 16.8±4.8 *△治療8周后 23.4±4.3 24.5±4.7 23.3±4.6治療前后差 4.3±0.3 5.9±0.3 * 6.5±0.3 *1級高血壓（n=21）2級高血壓（n=33）

干預組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同合并癥數(shù)量治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表評分變化：老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療前血漿Hcy均明顯高于單純老年高血壓病（P＜0.05），MMSE量表評分明顯低于單純老年高血壓?。≒＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于單純老年高血壓?。≒＜0.05），老年高血壓病合并一種疾病治療8周后MMSE量表評分提高幅度明顯大于單純老年高血壓病和合并兩種疾病者（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。（表4）

表4 干預組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同數(shù)量合并癥治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表變化（±s）

表4 干預組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同數(shù)量合并癥治療前后同型半胱氨酸、簡易精神狀態(tài)檢查量表變化（±s）

注：與單純老年高血壓病比較*P＜0.05；與老年高血壓病合并兩種疾病比較△P＜0.05

老年高血壓病合并兩種疾?。╪=23）同型半胱氨酸(μmol/L)治療前 19.6±2.6 25.2±3.6* 29.3±3.8*治療8周后 16.3±3.5 17.6±4.4 18.5±4.1治療前后差 3.3±0.5 7.6±0.8 * 10.8±0.9 *簡易精神狀態(tài)檢查量表評分（分）治療前 19.5±4.0 18.1±4.6* 17.1±4.2*治療8周后 24.8±3.7 24.2±4.3 22.0±3.9治療前后差 5.3±0.3 6.1±0.5 *△ 4.9±0.4單純老年高血壓病（n=16）老年高血壓病合并一種疾?。╪=34）

3 討論

研究表明，高血壓病對老年人的認知功能有顯著影響[9]，有學者對2 000例65歲以上老年人進行前瞻性研究，結(jié)果顯示高血壓病組的認知得分低于無高血壓病組, 其中未經(jīng)治療的高血壓病組認知得分降低更加明顯[10]。有研究顯示大腦磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）掃描未見梗死的中老年高血壓病患者與相同年齡、文化程度的對照組相比，在知覺速度、工作記憶和字詞記憶等方面的能力明顯減退，多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，年齡的增加使得知覺速度減慢和思維效率降低；高血壓病是知覺速度、工作記憶和字詞記憶等認知功能的獨立影響因素[11]?？垢哐獕褐委煂φJ知功能的積極意義已被研究證實，有一項進行了為期15年的縱向研究顯示藥物抗高血壓治療能降低認知功能損害的危險性，對于＜75歲的老年人，發(fā)生認知損害的危險每年降低8%，≥75歲老年人發(fā)生認知功能損害的危險性每年降低4%[12]。

除高血壓病外，高Hcy也是認知功能障礙的又一個獨立危險因素[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)血Hcy＞15 μmol/L的人群認知受損程度是＜15 μmol/L人群的2.5倍[13]。有學者對650例年齡＞65歲的認知功能正常的人群進行MMSE量表評分和Hcy檢測發(fā)現(xiàn)，MMSE量表評分為26～28分者血漿Hcy水平明顯高于評分＞28分者，MMSE量表評分為24～25分者血漿Hcy水平顯著高于評分為26～28分者；與MMSE量表評分＞28分者相比，評分24～25分者或26～28分者出現(xiàn)Hcy水平升高的風險顯著增高[14]。這提示在老年高血壓病的治療中，除控制血壓外，對Hcy進行藥物干預有可能達到治療認知功能障礙或延緩病情進展的目的。本研究顯示，老年高血壓病患者MMSE量表評分明顯降低。治療8周后，干預組、對照組血壓均明顯降低（P＜0.05），干預組血壓下降有優(yōu)于對照組的趨勢，但兩組治療8周后血壓比較無明顯差異（P＞0.05）。干預組治療8周后血漿Hcy水平明顯降低（P＜0.05），同時明顯低于對照組同期水平（P＜0.05），對照組治療前后血漿Hcy水平比較無明顯差異（P＞0.05）。干預組、對照組治療8周后MMSE量表評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），干預組MMSE量表評分提高更加明顯（P＜0.05），提示在常規(guī)藥物降壓基礎(chǔ)上加用葉酸治療，不僅明顯降低血漿Hcy水平，同時顯著提高MMSE量表評分，降低了認知功能損害的危險性。進一步研究顯示，3級高血壓血漿Hcy明顯高于1、2級高血壓（P＜0.05），MMSE量表評分明顯低于1、2級高血壓（P＜0.05），治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于1、2級高血壓（P＜0.05），2、3級高血壓治療8周后MMSE量表評分提高幅度明顯大于1級高血壓（P＜0.05）。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病血漿Hcy均明顯高于單純老年高血壓病（P＜0.05），MMSE量表評分明顯低于單純老年高血壓?。≒＜0.05）。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于單純老年高血壓?。≒＜0.05）。提示對于老年3級高血壓和老年高血壓病伴臨床疾患的患者在常規(guī)藥物降壓基礎(chǔ)上加用葉酸治療，更加有利于降低血漿Hcy水平，提高MMSE量表評分，降低認知功能損害。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，當葉酸缺乏時蛋氨酸循環(huán)通路受阻就會導致血液中Hcy升高，成為高Hcy血癥，它在人體血液中的含量超過一定濃度時就會損傷血管內(nèi)皮細胞，加重凝血過程，形成血栓，導致心血管事件的發(fā)生。目前已知降低Hcy最安全有效的方法是補充葉酸，可以合并或不合并使用維生素B12或維生素 B6[15-18]。FACIT 研究是迄今為止設(shè)計最好，隨訪時間最長，樣本量最大的服用葉酸考察老年人認知功能的臨床研究，該研究納入818位高Hcy水平受試者，每日服用葉酸或者安慰劑，共隨訪3年。結(jié)果證實，與安慰劑組相比，服用葉酸組在記憶、信息處理速度和感覺運動速度等方面的變化均顯著優(yōu)于安慰劑組，表明葉酸補充治療可顯著改善年齡增長導致的認知功能下降[19]。

高Hcy常伴有維生素缺乏，因此需要明確認知功能減退是高Hcy本身還是維生素缺乏所致。有學者檢測了79例阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）患者和156例健康對照者血漿Hcy、維生素B12和葉酸水平，在校正年齡、性別和吸煙后發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者Hcy水平顯著高于對照組，而葉酸和維生素B12并無顯著差異，提示認知功能減退可能是高Hcy血癥直接引起[15]。高Hcy血癥引起認知功能減退的機制為高Hcy損傷血管內(nèi)皮細胞、促進血管平滑肌細胞增殖、破壞機體凝血和纖溶之間平衡導致脂代謝紊亂及動脈硬化等作用影響機體微循環(huán)，造成大腦供血不足，引起葡萄糖和氧氣的運輸障礙，并可能由此導致神經(jīng)細胞生物合成及突觸傳遞的代謝崩潰，使神經(jīng)元突觸、神經(jīng)遞質(zhì)的功能活動不穩(wěn)，最后可導致早期認知功能損害，最終導致持久或進展性認知與神經(jīng)功能障礙[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過8周的葉酸治療能夠明顯降低老年高血壓病患者血漿Hcy，顯著改善認知功能，提示葉酸是預防和治療老年高血壓病患者認知功能減退的有效藥物。同時，本研究顯示老年3級高血壓和老年高血壓病伴臨床疾患的患者使用葉酸治療，更加有利于降低血漿Hcy水平，降低認知功能損害。

[1] Zhao D, Liu J, Wang W, et al. Epidemiological transition of stroke in China： twenty-one-year observational study from the Sino-MONICABeijing Project. Stroke, 2008, 39： 1668-1674.

[2] Narayan SK, Saxby BK, Firbank MJ, et al. Plasma homocysteine and cognitive decline in older hypertensive subjects. Int Psychogeriatr,2011, 23： 1607-1615.

[3] Gorgone G, Ursini F, Altamura C, et al. Hyperhomocysteinemia,intima-media thickness and C677T MTHFR gene polymorphism：a correlation study in patients with cognitive impairment.Atherosclerosis, 2009, 206： 309-313.

[4] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010. 中華高血壓雜志 , 2011, 19： 701-743.

[5] 江一清 , 劉朝中 , 朱國英 . 現(xiàn)代冠心病學 . 北京 ： 人民軍醫(yī)出版社 ,2001. 345-571.

[6] World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Geneva： WHO, 1999.

[7] 中華神經(jīng)科學會, 中華神經(jīng)外科學會. 全國第四屆腦血管病學術(shù)會議標準（1995）. 中華神經(jīng)科雜志 , 1996, 29： 376-381.

[8] 張明園 . 精神科評定量表手冊 . 長沙：湖南科學技術(shù)出版社 , 1998.184-188.

[9] 張鈺聰 , 湯哲 . 老年人高血壓與認知功能 . 高血壓雜志 , 2005, 13：399-402.

[10] Gao S, Jin Y, Unverzagt FW, et al. Hypertension and cognitive decline in rural elderly Chinese. J Am Geriatr Soc, 2009, 57： 1051-1057.

[11] 王文化 , 趙冬 , 劉颯 , 等 . 高血壓對中老年人認知功能影響的研究 .中華流行病學雜志 , 2007, 28： 532-535.

[12] Haag MD, Hofman A, Koudstaal PJ, et al. Duration of antihypertensive drug use and risk of dementia： A prospective cohort study. Neurology,2009, 72： 1727-1734.

[13] Dufouil C, Alpérovitch A, Ducros V, et al. Homocysteine, white matter hyperintensities, and cognition in healthy elderly people. Ann Neurol,2003, 53： 214-221.

[14] Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy. Am J Clin Nutr, 2003, 77： 668-673.

[15] Mizrahi EH, Bowirrat A, Jacobsen DW, et al. Plasma homocysteine,vitamin B12 and folate in Alzheimer's patients and healthy Arabs in Israel. J Neurol Sci, 2004, 227： 109-113.

[16] Pezzini A, Del Zotto E, Padovani A. Homocysteine and cerebral ischemia： pathogenic and therapeutical implications. Curr Med Chem,2007, 14： 249-263.

[17] 王及華, 馬濟順, 孫寧玲. 對原發(fā)性高血壓伴缺血性腦卒中患者血漿同型半胱氨酸水平的臨床觀察 . 中國循環(huán)雜志 , 2002, 17： 45-47.

[18] 張明華 , 葉平 , 駱雷鳴 , 等 . 社區(qū)健康人群血漿同型半胱氨酸水平與脈搏波速度的相關(guān)性研究 . 中國循環(huán)雜志 , 2013, 28： 132-135.

[19] Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial： a randomised, double blind, controlled trial. Lancet, 2007, 369：208-216.

[20] Horrevoets AJ. Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)： in vitro activities and clinical relevance. Br J Haematol, 2004, 125： 12-23.