沈洪麗 韓 玉 苗曉云 回 志 代慶春 張曉衛(wèi)

(滄州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，滄州，061001)

膿毒癥(sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合 征 (systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，臨床上證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶。雖然膿毒癥是由感染引起，但是一旦發(fā)生后，其發(fā)生發(fā)展遵循其自身的病理過(guò)程和規(guī)律，故從本質(zhì)上講膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染性因素的反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高達(dá) 50% ～60%［1］。中醫(yī)對(duì)于膿毒癥病因的理解不外乎內(nèi)因(正氣不足)和外因(邪毒入侵)共同作用的結(jié)果，病機(jī)是正虛毒損，毒熱、瘀血、痰濁瘀滯脈絡(luò)，氣機(jī)逆亂，臟腑功能失調(diào)。王今達(dá)以“三證三法”為研究突破口，即熱毒證應(yīng)用清熱解毒法，血證應(yīng)用活血化瘀法，急性虛證則采用扶正固本法治療膿毒癥取得了顯著效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，人體感染嚴(yán)重時(shí)炎癥因子TNF－α、IL－8和CRP濃度升高且與膿毒癥患者嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究在應(yīng)用中藥制劑血必凈治療膿毒癥，分別于治療前后檢測(cè)患者血清中TNF－α和IL－8及CRP的濃度與預(yù)后的影響，探討血必凈對(duì)膿毒癥的抗炎治療效果與作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料 所選病例均為2007年9月至2009年3月滄州市中心醫(yī)院ICU收治患者，56例患者均符合2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)/危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ACCP/SCCM)聯(lián)席會(huì)議委員會(huì)明確的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。原發(fā)疾病重癥肺炎16例、闌尾炎穿孔4例、胃穿孔7例、胃食管弓下吻合口瘺2例、腸破裂腹腔感染9例、子宮破裂盆腔感染1例、泌尿系感染3例、導(dǎo)管感染2例、多發(fā)傷12例患者。剔除病例中6例治療過(guò)程中因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療出院;10例7d內(nèi)死亡，其中對(duì)照組7例，血必凈組3例。最后，對(duì)納入研究后存活超過(guò)7d者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。40例符合上述標(biāo)準(zhǔn)，其中男性29例，女性11例。隨機(jī)分為2組。對(duì)照組和血必凈組，每組患者20例。2組患者在男女比例、年齡、急性生理及慢性健康評(píng)分(APACHE－Ⅱ)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 血必凈組和對(duì)照組性別，年齡，APACHE－Ⅱ，死亡人數(shù)和住ICU時(shí)間比較

1.2 治療方法 對(duì)照組按照2008年膿毒癥治療指南進(jìn)行治療;血必凈組在指南基礎(chǔ)上加用血必凈100mL+0.9%氯化鈉100mL靜點(diǎn)，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療3d、7d采靜脈血3mL離心后取上清，－80℃冰箱保存，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)TNF－α和IL－8，試劑盒由美國(guó)RapidBio Lab公司提供，免疫比濁法檢測(cè)CRP CRP(正常值為＜10mg/L)。另選20名獻(xiàn)血員采血進(jìn)行TNF－α(均值為3.95±2.87)和 IL－8(均值為9.69±2.33)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果設(shè)為參考值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS11.5 for Windows統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用完全單因素方差分析，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)以及卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有非常顯著差異。

表2 血必凈組和對(duì)照組CRP，TNF－α，IL－8濃度比較(s，mg/L，pg/mL)

表2 血必凈組和對(duì)照組CRP，TNF－α，IL－8濃度比較(s，mg/L，pg/mL)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01。

對(duì)照組 血必凈組 P值154.79±34.05 160.11±36.75 0.598 CRP 三天 124.82±42.53 93.58±29.61* 0.003七天 95.71±28.08 60.12±16.41* 0.001治療前 198.17±59.36 182.21±62.49 0.350 TNF－α 三天 160.73±52.79 117.83±58.96* 0.013七天 106.72±47.11 66.65±37.58* 0.020治療前 803.44±111.51 852.82±139.39 0.223 IL－8 三天 691.36±92.34 543.88±178.86* 0.000七天 465.34±115.77 315.69±107.83＊＊治療前0.000

2 結(jié)果

2組在治療前檢測(cè)炎癥因子 TNF－α、IL－8和CRP濃度均升高，治療后下降，血必凈組下降明顯，與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療后均明顯下降，但2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。28天病死率及住ICU時(shí)間血必凈組較對(duì)照組下降(見(jiàn)表1)。

表3 血必凈組和對(duì)照組白細(xì)胞，體溫比較(s，×109/L，℃)

表3 血必凈組和對(duì)照組白細(xì)胞，體溫比較(s，×109/L，℃)

注:與治療前比較，*P＜0.05。

對(duì)照組 血必凈組 P值13.82±6.73 13.17±4.30 0.637白細(xì)胞 三天 12.48±5.44 10.11±2.80 0.086七天 9.49±2.37* 7.36±2.16* 0.121治療前 38.97±0.61 38.95±0.70體溫 三天 38.71±0.33 38.49±0.71七天 37.48±0.94* 37.32±0.83治療前*

3 討論

膿毒癥病理生理機(jī)制復(fù)雜，近年來(lái)，隨著對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，人們認(rèn)識(shí)到炎癥、凝血與纖溶失衡以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷共同構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境紊亂病情變化和造成膿毒性休克、MODS的根本原因［3］。中醫(yī)學(xué)對(duì)于膿毒癥認(rèn)識(shí)早有記載，東漢末年張仲景所著《傷寒論》說(shuō)明傷寒在初始階段為我們現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)的膿毒癥，而三陰證則已涉及正氣的損傷，臟腑功能受損，疾病進(jìn)一步加重，進(jìn)入重度膿毒癥階段，甚至是膿毒癥休克，MODS。明清時(shí)期，以葉天士所論的衛(wèi)氣營(yíng)血作為疾病發(fā)展的四個(gè)漸次深入的階段，進(jìn)一步加深了中醫(yī)對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)，補(bǔ)充了傷寒論的不足，進(jìn)一步作補(bǔ)充的是吳鞠通的三焦辨證，在衛(wèi)氣營(yíng)血辨證及三焦辨證所指中后期證型均已不是單純感染的病變表現(xiàn)，而是感染所致膿毒癥而出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂、臟器功能受損等所致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體對(duì)嚴(yán)重感染的免疫反應(yīng)主要通過(guò)初期的炎癥反應(yīng)及之后的代償性抗炎反應(yīng)，如促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)保持平衡，則內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定得以維持，不會(huì)引起多臟器功能障礙綜合征(MODS)，當(dāng)促炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，即表現(xiàn)為“免疫亢進(jìn)”或全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，使機(jī)體對(duì)外來(lái)的打擊反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈，而損傷自身細(xì)胞，導(dǎo)致MODS［4］。相反抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，則表現(xiàn)為“免疫麻痹”或CARS，使機(jī)體對(duì)外來(lái)打擊反應(yīng)低下，對(duì)感染更為易感，從而加劇膿毒癥和MODS［5］。

TNF－α由單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在創(chuàng)傷、感染、休克等應(yīng)激打擊下可大量釋放，且被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)中最重要啟動(dòng)因子，它可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，活化凝血因子，并進(jìn)一步促進(jìn)IL－1、IL－6、IL－8、氧自由基等介質(zhì)的釋放［6］，這些炎性細(xì)胞因子可造成機(jī)體損害，引起SIRS、MODS。IL－8是細(xì)胞趨化因子家族中的主要組成成分，是許多炎性疾病的重要介質(zhì)，與炎癥過(guò)程中中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的聚集和活化有關(guān)，參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。IL－8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)改變、趨化，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度一過(guò)性升高，促進(jìn)其脫顆粒，溶酶體酶釋放，黏附蛋白上調(diào)，生物活性脂質(zhì)形成和呼吸爆發(fā)［7］。CRP是肝臟在細(xì)胞因子IL－6作用下合成的非特異性急性時(shí)相蛋白，正常人血中濃度一般＜10mg/L，在正常情況下以微量形式存在健康人血液中，當(dāng)機(jī)體處于感染狀態(tài)時(shí)，CRP的改變遠(yuǎn)早于體溫，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變，而在重癥感染患者中，由于炎癥反應(yīng)劇烈使病情不斷加重，或臨床干預(yù)措施尚未能有效阻止炎癥發(fā)展，CRP值仍可持續(xù)升高，且同重癥患者器官衰竭數(shù)和病死率相關(guān)［8］。

雖然近年來(lái)采用了一些新的治療方法，包括降階梯使用抗生素、早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療、活化蛋白C的應(yīng)用、強(qiáng)化血糖控制、腎上腺皮質(zhì)激素替代治療、小潮氣量機(jī)械通氣及肺復(fù)張等措施應(yīng)用，但嚴(yán)重膿毒癥患者病死率仍居高不下，中西醫(yī)結(jié)合方法對(duì)此有獨(dú)特療效［9］。

血必凈注射液是活血化瘀重要代表藥，是赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等活血化瘀藥提取物。臨床研究表明，血必凈注射液能夠明顯縮短發(fā)熱、腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀的持續(xù)時(shí)間，并且在降低體溫、改善呼吸急促方面有優(yōu)勢(shì)［10－11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血必凈注射液對(duì)MODS大鼠的組織器官和內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用，能降低丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐及肌酸激酶同工酶，改善凝血功能，增加血小板，抑制炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞［12－13］。也有報(bào)道血必凈注射液能改善膿毒癥患者的預(yù)后，降低病死率［14－16］。臨床上，血必凈大量用于治療急性危重病，比如由于細(xì)菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(即膿毒癥)，MODS等，經(jīng)過(guò)大量臨床實(shí)踐，療效滿意［17］。

本結(jié)果表明膿毒癥患者，TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子明顯高表達(dá)，2組治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療3天后下降，尤以7天后下降明顯，且血必凈組相對(duì)于對(duì)照組比較下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體溫、白細(xì)胞隨治療好轉(zhuǎn)有所下降，但與TNF－α、IL－8、CRP比較下降不明顯。應(yīng)用血必凈組在28天病死率(血必凈組為25%，對(duì)照組為35%)及總的住ICU時(shí)間上(見(jiàn)表1)比較均較對(duì)照組下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測(cè)，血必凈注射液治療作用可能與以下因素相關(guān):1)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得已受損的組織器官得到修復(fù)。2)抑制過(guò)度表達(dá)的炎癥反應(yīng)，使促炎和抗炎反應(yīng)趨向平衡，重建機(jī)體免疫功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。3)作為活血化瘀的中藥制劑代表藥物，改善微循環(huán)障礙及患者的凝血功能。4)早期應(yīng)用抑制細(xì)胞因子釋放，阻止對(duì)組織器官進(jìn)一步損傷，避免MODS的發(fā)生，從而改善預(yù)后，降低28天病死率及總的住ICU時(shí)間，降低住院費(fèi)用。總之，血必凈注射液作用機(jī)制復(fù)雜，充分體現(xiàn)了中藥多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

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