張 倩 朱余兵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京 210006

瑞格列奈是一種新型的胰島素促泌劑，早在1997年即被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，其通過抑制胰島β細(xì)胞膜上的ATP依賴性的K+（KATP）通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，刺激胰島素的釋放[1]。瑞格列奈的臨床推薦劑量一般為0.5～4 mg，但患者之間的用藥差異性很大，這除了與患者的β細(xì)胞功能以及胰島素抵抗程度相關(guān)以外，還需考慮遺傳多態(tài)性所致藥效學(xué)差異。深入探討瑞格列奈藥效的可能影響因素，有助于了解格列奈類藥物的作用機(jī)制，以及為臨床用藥方案提供依據(jù)，減少不良反應(yīng)發(fā)生，從而促進(jìn)臨床合理用藥。

1 瑞格列奈的藥理學(xué)作用機(jī)制

胰島素促泌劑是磺脲藥物受體（SUR）的配體，SUR是胰島β細(xì)胞上的的受體-效應(yīng)器系統(tǒng)，由配體結(jié)合亞單位（SUR1）和成孔的K通道亞單位（Kir6.2）構(gòu)成。Kir6.2在細(xì)胞膜形成鉀離子通道，SUR1則是通道發(fā)揮功能所必需的[2]。瑞格列奈就是通過與SUR受體結(jié)合發(fā)揮作用，產(chǎn)生促胰島素分泌作用。

1.1 瑞格列奈與SUR1受體相互作用

促胰島素分泌的配體 （如磺脲類或者格列奈類藥物）和SUR1蛋白發(fā)揮相互作用而導(dǎo)致KATP通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞外鈣離子通過L-型電壓依賴型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+離子濃度升高，促進(jìn)含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用。瑞格列奈在體內(nèi)和體外均是通過阻斷胰島β細(xì)胞的KATP通道發(fā)揮類似磺脲類藥物的活性，瑞格列奈S-異構(gòu)體的羧基和氨基可與SUR1兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合。研究證實(shí)，瑞格列奈對(duì)SUR1受體上的磺脲類結(jié)合位點(diǎn)呈競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并且能夠快速解離，呈現(xiàn)“快開快閉”的形式[3]。這可能是瑞格列奈等格列奈類藥物與磺脲類藥物藥效學(xué)差異的可能原因之一。

1.2 瑞格列奈與β細(xì)胞KATP通道的相互作用

瑞格列奈等藥物配體與SUR1結(jié)合后，β細(xì)胞刺激分泌偶聯(lián)蛋白，并且引起KATP通道的關(guān)閉（Kir6.2通道），減少K+內(nèi)流使細(xì)胞膜去極化。通過膜片鉗技術(shù)測(cè)定KATP通道的活動(dòng)表明：瑞格列奈關(guān)閉KATP通道的作用強(qiáng)度和格列美脲相似，強(qiáng)于其他磺脲類藥物[4]。提示其促胰島素分泌作用較磺脲類藥物短，呈現(xiàn)“快開快閉”的特性。且瑞格列奈不會(huì)在其對(duì)β細(xì)胞K+通道的作用之外獨(dú)立地刺激胰島素的釋放 （磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用），也不會(huì)阻止胰島素的生物合成。

2 瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制

2.1 吸收

格列奈類藥物口服后均能快速吸收，0～30 min起效，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為 0.5～1.0 h，半衰期（t1/2）為 1 h，表觀分布容積（Vd）約為0.4 L/kg，平均生物利用度約為60%[5]。研究表明：餐前15 min可使瑞格列奈血藥峰濃度（Cmax）下降20%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）下降12%，對(duì)瑞格列奈的吸收影響較小[6]。

2.2 分布

格列奈類藥物大部分與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率為97%～99%。在體循環(huán)中，瑞格列奈與血漿白蛋白廣泛結(jié)合，且不依賴于血漿濃度[6]。健康志愿者口服后穩(wěn)態(tài)分布容積為 31 L，藥物清除率（CL）為 38 L/h[5]。

2.3 代謝

瑞格列奈代謝主要是由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）和肝細(xì)胞微粒酶系共同完成的。OATP1B1是位于肝細(xì)胞基底膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)膽汁酸、膽紅素、葡萄糖醛酸等的轉(zhuǎn)運(yùn)，也是格列奈類藥物的重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[7]。因此，影響OATP1B1的活性及表達(dá)也可以影響瑞格列奈藥物濃度，進(jìn)而影響藥物療效。

體外研究表明，瑞格列奈主要通過細(xì)胞色素P450酶中的2C8和3A4代謝，主要以原型通過肝細(xì)胞色素P450酶系代謝[8]。在健康受試者中的臨床研究數(shù)據(jù)表明，CYP2C8在瑞格列奈的代謝中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就會(huì)相對(duì)增強(qiáng)。因此，瑞格列奈的代謝和清除可能會(huì)由于細(xì)胞色素P450的抑制或誘導(dǎo)作用而發(fā)生改變。

2.4 排泄

瑞格列奈代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)過膽汁進(jìn)入消化道由糞便排出，其余部分（＜8%）經(jīng)由腎排泄，僅0.1%以原型排出，因此，輕度腎功能不全患者也可以使用。一般4～6 h體內(nèi)藥物幾乎就完全清除出體外，重復(fù)給藥一般不會(huì)出現(xiàn)蓄積作用。

3 影響瑞格列奈藥效學(xué)的遺傳因素

3.1 細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈的藥效學(xué)影響

體外實(shí)驗(yàn)中CYP3A4和CYP2C8都是瑞格列奈代謝的關(guān)鍵酶，CYP2C8主要代謝產(chǎn)生M4、M0-OH，而CYP3A4主要將瑞格列奈代謝為M1[9]。利福平是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，利福平可使瑞格列奈AUC下降32%，Cmax下降26%，并可使瑞格列奈的降糖效應(yīng)降低[10]。其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平、苯妥英或者貫葉連翹提取物也有可能降低瑞格列奈的降糖效應(yīng)。

伊曲康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。伊曲康唑（100 mg/次，每日2次，連服3 d）可以導(dǎo)致單劑量口服0.25 mg瑞格列奈的健康受試者AUC增加41%，Cmax增加47%[11]。CYP2C8抑制劑吉非貝齊（600 mg/次，每日2次，連服3 d）可將血漿瑞格列奈濃度在7 h時(shí)升高28.6倍，若吉非貝齊聯(lián)合伊曲康唑，則瑞格列奈濃度升高將近70.4倍[12]。此三種藥物顯示較強(qiáng)相互作用，盡量避免合用。若必須合用，可選用主要通過CYP2C9代謝的那格列奈代替瑞格列奈。臨床研究表明，聯(lián)用吉非貝齊和伊曲康唑僅對(duì)那格列奈有輕度影響[13]。其他藥物對(duì)瑞格列奈的影響[14]結(jié)果見表1。

3.2 OATP1B1的基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈的藥效學(xué)影響

瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué)存在顯著個(gè)體差異，且這種差異可能對(duì)其療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。瑞格列奈是一種具有高親脂性和高蛋白結(jié)合率的化合物，導(dǎo)致其在生理pH狀態(tài)下一般是離子化的產(chǎn)物。且研究表明，瑞格列奈具有高蛋白結(jié)合率。這些原因都阻礙了藥物通過離子擴(kuò)散向細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，所以其在肝細(xì)胞和門脈系統(tǒng)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)影響肝內(nèi)代謝結(jié)果[15]。OATP1B1（也稱為 OATP-2，OATP-C 和 LSC-1）是一種由SLCO1B1基因編碼的包含691個(gè)氨基酸、表達(dá)在竇狀隙基底側(cè)肝細(xì)胞膜上的攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)體。OATP1B1除了介導(dǎo)膽汁酸、葡萄糖醛酸等內(nèi)源性物質(zhì)從門脈系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞作用外，還參與了外源性物質(zhì)如瑞格列奈、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究表明，OATP1B1具有基因多態(tài)性，并且和OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)活性差異相關(guān)[16]。SLCO1B1兩個(gè)常見單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)分別位于 Exon4上的c.388A＞G（p.Asn130Asp）和位于 Exon5 的 c.52lT＞C（p.Val174Ala），在亞洲人群的低頻等位頻率分別為63%和16%，二者主要形成四種單體：SLCO1B1*1a （c.388A/e.521T）、*1b（c.388G/c.521T）、*5（c.388A/c.521C）和 *15（c.388G/c.521c）[14-16]，其中，*1b（c.388G/c.521T）在中國(guó)人群分布頻率為68.7%，是最常見的單體型，其他單體在中國(guó)人群的分布頻率：*5（c.388A/c.521C）為 1.2%和 *15（c.388G/c.521c）為 8.2%，因都含有c.521T＞C（p.Val174 Ala）突變等位，是在影響轉(zhuǎn)運(yùn)體功能方面很重要的兩個(gè)單體型[17]。在一項(xiàng)健康受試者的研究中，服用了0.25 mg瑞格列奈后，SLCO1B*1b*1b基因型的受試者的藥物AUC是SLCO1B1*1a*1a基因型的188%，在該研究小組的隨后研究中，SLCO1B*1b*1b基因型的受試者藥物AUC增加了70%，而SLCO1B1*1a*1a基因型的受試者的藥物AUC減少了30%[18]。

除此之外，OATP1B1也受其他底物影響，若聯(lián)用OATP1B1的抑制劑，則OATP1B1的活性就有可能受到影響，進(jìn)而影響藥物的濃度以及藥效。比如，吉非貝齊能顯著增加瑞格列奈的血藥濃度和降糖療效，并且兩者相互作用的程度與SLCO1B1的基因類型相關(guān)，表明吉非貝齊對(duì)瑞格列奈的代謝抑制作用不僅與對(duì)CYP2C8代謝酶抑制作用相關(guān)，還可能與對(duì)OATP1B1抑制相關(guān)[19]。這可能提示臨床在治療方案的選擇上，盡量不要選用強(qiáng)OATP1B1抑制劑與瑞格列奈聯(lián)用。

3.3 鉀離子通道表達(dá)的基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈藥效學(xué)影響

不同的組織其亞單位的組成也不同，比如SURI/Kir6.2位于β細(xì)胞，SUR2A/Kirf6.2位于心肌和骨骼肌，SUR2B/kir6.X位于血管平滑肌。SURI/Kir6.2是調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞胰島素分泌的關(guān)鍵部位，是有內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.2）與磺脲類受體 （SUR1） 以4∶4比例組合而成的。Kir6.2為形成KATP通道中心通透孔的亞基，由KCNJ11基因編碼，長(zhǎng)度約100 kb。藥物、鎂-腺苷二磷酸（Mg-ADP）等配體可能首先通過作用于SUR1亞基而發(fā)揮對(duì)K+通透孔的調(diào)節(jié)作用。放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，β細(xì)胞膜上有磺脲類的高親和力和低親和力結(jié)合位點(diǎn)。從胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞上克隆出的高親和力磺脲類受體證明該受體是KATP的一個(gè)完整組成部分。1995年Aguilar-Bryan等第一次克隆了β細(xì)胞的高親和力受體SURI，后又從心肌中克隆出SUR2A，從腦平滑肌克隆出SUR2B[20]。研究表明，磺脲類可與K+通道上兩個(gè)位點(diǎn)相互作用：Kir6.2上的低親和力位點(diǎn)及SUR1上的高親和力位點(diǎn)?；请孱悺⒏窳心晤惖人幬锞怯傻陀H和力位點(diǎn)（Kir6.2）介導(dǎo)的與高親和力位點(diǎn)的結(jié)合SUR。

表1 與瑞格列奈代謝相關(guān)的細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑與抑制劑

不同磺脲類藥物對(duì)鉀通道作用不同：格列本脲可與β細(xì)胞和心肌細(xì)胞的鉀離子通道結(jié)合，但對(duì)β細(xì)胞鉀通道不可逆，而對(duì)心肌細(xì)胞的鉀離子通道是可逆的。格列齊特僅可與β細(xì)胞鉀通道可逆結(jié)合。瑞格列奈在ATP敏感的鉀離子通道上的作用位點(diǎn)尚無定論，目前僅有實(shí)驗(yàn)表明瑞格列奈對(duì)胰島β細(xì)胞SUR1和心肌細(xì)胞的SUR2A均有結(jié)合作用，但均是可逆的[21]。當(dāng)Kir6.2和SUR1一起表達(dá)時(shí)，瑞格列奈對(duì)KATP通道具有高親和力，而當(dāng)SUR單獨(dú)表達(dá)時(shí)，瑞格列奈對(duì)其的親和力卻很低。因此，其引起低血糖反應(yīng)的發(fā)生率較格列本脲低，對(duì)心肌系統(tǒng)影響也較小。

由于鉀通道對(duì)胰島β細(xì)胞胰島素分泌的重要作用，因此，任何使通道應(yīng)答ATP能力減弱的突變都能影響胰島素分泌，從而降低藥物的藥效。Sesti等[22]發(fā)現(xiàn)患Kit6.2 E23K變異與磺脲類促泌劑治療繼發(fā)性失效的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，攜帶K等位基因者（E23K雜合子）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于E23E純合子。同時(shí)，Kir6.2和SUR1的突變均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞KATP通道活性喪失，進(jìn)而引起自發(fā)的細(xì)胞膜去極化，誘發(fā)先天性高胰島素血癥，導(dǎo)致藥物作用的失效。

4 小結(jié)

瑞格列奈作為格列奈類胰島素促泌劑，具有起效較快、作用持續(xù)時(shí)間短的胰島素促泌劑，且顯著降低糖化血紅蛋白水平。有研究表明，瑞格列奈對(duì)新診斷2型糖尿病患者整體血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平都能起到良好的控制作用，可以恢復(fù)胰島素的早時(shí)相分泌，同時(shí)在治療后HOMA-β上升，HOMA-IR下降，提示胰腺β細(xì)胞分泌功能和周圍組織胰島素抵抗的改善，同時(shí)發(fā)生低血糖概率減低[23]。雖然單一使用瑞格列奈，低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但是若聯(lián)用多種藥物，比如降脂藥物、抗菌藥物等，就可能導(dǎo)致瑞格列奈類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[24]。這可能與聯(lián)用藥物對(duì)瑞格列奈的藥效學(xué)影響和患者對(duì)藥物代謝通道的遺傳多態(tài)性有關(guān)。深入探討瑞格列奈相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)差異以及與其他藥物的相互作用，對(duì)明確藥物作用機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理用藥以及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)都有一定積極意義。

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