張震宇 彭 琪

2型糖尿病應(yīng)用磺脲類藥物的腦血管風(fēng)險研究

張震宇 彭 琪

目的探討2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物對腦中風(fēng)發(fā)生率的影響。方法180例2型糖尿病患者分為2組，磺脲類組和非磺脲類組，其中非磺脲類組又分為兩個亞組:非磺脲類藥物組及胰島素治療組，比較腦中風(fēng)及低血糖發(fā)生率。結(jié)果腦中風(fēng)發(fā)生率磺脲類組與胰島素治療組比較(28%vs12%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);磺脲類組與非磺脲類藥物組比較(28%vs30%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。低血糖發(fā)生率磺脲類組與胰島素治療組比較(12%VS6%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);磺脲類組與非磺脲類藥物組比較(12%vs11%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論相對胰島素治療，2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物腦中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險升高，可能與其易導(dǎo)致低血糖有關(guān)。

2型糖尿病;磺脲類;腦中風(fēng)

【Author's address】 The Second Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University//Guangzhou Xinhai Hospital，Guangzhou，510300，China

近年來，隨著社會的發(fā)展和生活方式的改變，2型糖尿病的患病率急劇增長［1］，根據(jù)最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國的糖尿病發(fā)病率已由15年前的0.67%，上升到近年來的3.21%，其中2型糖尿病患者占總數(shù)的95%以上。來自世界衛(wèi)生織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者心腦血管風(fēng)險是非糖尿病患者的2～3倍，50%至80%的糖尿病患者最終死于心腦血管并發(fā)癥［2］，同時許多研究均顯示，2型糖尿病是腦缺性疾病的獨立危險因素，約20%腦缺血性疾病目前為與糖尿病相關(guān)［3］?；请孱惤堤撬幬锸菓?yīng)用最為廣泛的口服降糖藥。應(yīng)用羅格列酮與心血管風(fēng)險的相關(guān)性曾引起了對不同降糖藥物心血管安全性的擔(dān)擾［3］。目前美國和歐洲對于新研發(fā)降糖藥物的評估主要集中在心血管風(fēng)險的評價，甚至超過了降糖作用的評價［4］，國內(nèi)的研究也主要集中在磺脲類藥物與糖尿病患者心血管風(fēng)險，對腦血管風(fēng)險影響仍然極少資料，我們回顧性研究對2013年3月-2015年11月我院住院診斷2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物腦中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險性，以利于進一步指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，所有資料均通過我院電腦數(shù)據(jù)庫進行檢索，調(diào)取入院診斷為2型糖尿病患者病歷(患者診斷符合國際糖尿病聯(lián)盟標準1999版)，收集本院自2013年3月-2015年11月間病歷共236例，排除56例，剩余180例符合入選標準，其中男94例，女86例，根據(jù)治療方案分為2大組:磺脲類組和非磺脲類組，其中非磺脲類組又分為兩個亞組:非磺脲類藥物組及胰島素治療組，磺脲類組常用的磺脲類降糖藥有達美康緩釋片和亞莫利;非磺脲類藥物組主要是非磺脲類胰島素促分泌劑:瑞格列奈(孚來迪)及雙胍類:格華止;胰島素治療組的注射藥物為:諾和銳30。兩組性別、年齡、糖尿病平均病程、高血壓、HbA1C、FBG等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(見表1)。排除標準:①嚴重肝功能障礙，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度高于正常值，與腎功能異常的上限倍(血清肌酐:132mmol/L);②心臟的嚴重功能障礙(紐約心臟協(xié)會分級:Ⅲ期);③精神病、嚴重感染、重度貧血、或中性粒細胞減少癥;④其他器質(zhì)性心臟病，包括但不限先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病和肥厚性心肌病;⑤妊娠或哺乳期;⑥藥物過敏;⑦最近有藥物濫用。磺脲類組和非磺脲類組兩組及兩個亞組性別、年齡、糖尿病平均病程、高血壓、HbA1C、FBG等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

1.2 方法

比較各組間相關(guān)臨床指標的差異及住院期間主要項目包括性別、年齡、糖尿病平均病程和用藥的情況、是否合并高血壓、FBG值、HbA1c值、低血糖發(fā)生率以及腦中風(fēng)發(fā)生率等。

表1 各組一般情況比較 ［n(%)，±s］

表1 各組一般情況比較 ［n(%)，±s］

組別 n 性別(男) 年齡/y 糖尿病平均病程/a 高血壓 FBG/(mmol·L-1)HbA1c/%磺脲類組 65 35(54) 53.33±17.46 11.62±6.22 40(61)8.6±2.7 8.2±1.8非磺脲類組 115 59(51) 57.25±20.75 13.53±7.25 67(58) 8.4±2.1 8.5±1.9非磺脲類藥物組 37 20(54) 54.97±18.29 12.77±6.88 38(57) 7.9±1.8 8.1±1.7胰島素治療組 78 39(50) 59.44±23.72 13.87±7.33 29(60)8.3±2.2 8.7±2.1

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本文所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 磺脲類組腦中風(fēng)發(fā)生率與非磺脲類組發(fā)生率組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，磺脲類組與非磺脲類藥物組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但磺脲類組和胰島素治療組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05);見表2。

表2 各組腦中風(fēng)及低血糖發(fā)生率比較 n(%)

2.2 不良反應(yīng)

磺脲類組和非磺脲類組組間低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，磺脲類組與胰島素治療組低血糖發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，磺脲類組與非磺脲類藥物組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

3 討論

目前，糖尿病已成為我國非傳染性慢性疾病中的主要疾病，是嚴重威脅我國人民健康的常見病及多發(fā)病。糖尿病能加促動脈硬化甚至斑塊形成，對血管損傷極大，使血管疾病發(fā)病率升高，心腦血管意外并發(fā)癥造成長期臥床、直接或間接死亡非常多見，特別是心肌梗死和腦梗死的高發(fā)?；请孱惤堤撬幬锏难邪l(fā)和應(yīng)用已經(jīng)有悠久的歷史，雖然隨著降糖新藥不斷的研發(fā)和上市應(yīng)用，磺脲類藥物作為口服降糖藥物所占的比例有所下降，但目前其所占的比例仍占目前治療的一大部分［5］。近年來的研究所示，2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物是否升高心血管死亡率一直是討論的焦點。一些研究顯示磺脲類苯磺丁脲與心血管死亡率升高相關(guān)［6］;然而其他一些研究則得到相反的結(jié)果。已經(jīng)有很多文獻報道了2型糖尿病應(yīng)用磺脲類降糖藥物的心血管風(fēng)險性，目前主要集中在對心臟的影響，二甲雙胍聯(lián)合DPP4抑制劑的心腦血管事件的發(fā)生率要高于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物［7］，很少有文獻報道對腦缺血性疾病的關(guān)系。本研究進行了關(guān)于應(yīng)用磺脲類藥物與腦缺血性病變發(fā)生的研究，本研究回顧性對比2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物和對照組之間腦中風(fēng)事件的發(fā)生情況。結(jié)果顯示2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物組比胰島素治療組腦中風(fēng)發(fā)生率高，但和非磺脲類藥物組比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能和我們樣本量少有關(guān)?；请孱愃幬锸且环N可以和磺脲受體亞單位結(jié)合的ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)阻滯劑。KATP［8］是通道活性隨胞內(nèi)ATP濃度升高而被顯著抑制。KATP通道能夠通過控制胞質(zhì)中 Ca2+內(nèi)流等電生理反射從而影響細胞功能的控制和代謝調(diào)節(jié)。研究顯示在全腦和局灶缺血模型中，KATP通道具有神經(jīng)保護作用［9］。KATP通道主要集中表達在某些區(qū)域的神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和顆粒細胞，而這些區(qū)域可以耐受缺血性損傷，尤其是全腦性缺血改變。最近也有研究報道KATP通道對于腦缺血性疾病中神經(jīng)血管單位具有特殊的作用。由于KATP通道潛在的與神經(jīng)保護和腦缺血性疾病的相關(guān)性，2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物的腦血管預(yù)后目前還沒有得到一致的結(jié)論，盡管本研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物腦中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險升高(和胰島素治療組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)差異)，但由于本研究樣本量較少，存在一定局限性。另外，我們的研究發(fā)現(xiàn)在低血糖不良反應(yīng)中，磺脲類組和非磺脲類組兩組間低血糖發(fā)生率為(12%vs8%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但磺脲類組和胰島素治療組(12%VS6%)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這與腦中風(fēng)發(fā)生率比較結(jié)果類似，低血糖可能是2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物之后腦中風(fēng)發(fā)生率高的原因。不過，磺脲類組和非磺脲類藥物組低血糖發(fā)生率比較卻沒有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，磺脲類藥物所致的低血糖風(fēng)險是否一定是導(dǎo)致腦中風(fēng)的重要因素還不能確定，尚有待于進一步分析研究。因此期待更多、更大樣本的多中心的臨床前瞻性研究的出現(xiàn)，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

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The Influence on the Incidence of Stroke Risk of Type2 Diabetes Patients with Sulfonylurea

ZHANG Zhenyu，PENG Qi

ObjectiveTo probe Influence on the stroke risk of type2 Diabetes patients with sulfonylurea.MethodsA total of180 type2Diabetes patients were enrolled and randomized into group sulfonylurea and group non-sulfonylurea，at the same time group non-sulfonylurea were divided into two subgroup:group non-sulfonylurea medicine and group insulin，and to compare the incidence of stroke and hypoglycemia with one another.ResultsThe incidence of stroke of group sulfonylurea was significantly higher than group insulin(28%VS12%)but Statistical significance was not found between group sulfonylurea and group non-sulfonylurea medicine as well as the incidence of hypoglycemia has the same Statistical results.ConclusionCompare with insulin treatment，the incidence of stroke on type2 diabetes patients with sulfonylurea is higher，which is probably related to higher incidence of hypoglycemia.

Type2 Diabetes;Sulfonylurea;Stroke

R587.2;R977.1+5

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.034

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(編號:A2013305);廣東省科技計劃項目(編號:2012B061700065)

張震宇 彭琪:廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院//廣州新海醫(yī)院 廣東廣州 510300