羅川萍，陳立虹，黃小琴，趙 昕

(重慶科瑞制藥＜集團＞有限公司，重慶 400060)

蘭索拉唑是一種新型質子泵抑制劑[1]，能選擇性抑制胃壁細胞H+/K+－ATP酶，從而抑制胃酸分泌，對各種原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保護和促進胃黏膜潰瘍愈合的作用[2]，臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍。其療效較H2受體拮抗劑法莫替丁、雷尼替丁強，毒副作用低[3]。但其化學性質不穩(wěn)定，濕、熱、光均會對其造成影響[4]，易導致制劑外觀性狀變色，有關物質含量上升，溶出度不合格。筆者通過對堿性物質種類、用量的選擇及軟雙鋁包裝方式的考察，確定了蘭索拉唑片質量穩(wěn)定的重要影響因素，確保了產品有效期內質量的穩(wěn)定?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與材料

UV－1601型紫外分光光度計(日本島津有限公司);10A－vp型高效液相色譜儀(日本島津有限公司);RCZ－8B型藥物溶出儀(天津天大精密儀器廠);KJZ－10型快速攪拌制粒機(上海信誼制藥技術裝備公司);GZB－5型沸騰干燥機(上海南匯港機械廠);ZPS－8型壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司);BG－5型高效包衣機(北京航空制造工程研究所);DL－160D型雙鋁包裝機(浙江安泰制藥機械有限公司);DPT－130型泡罩包裝機(錦州歐仕包裝機械有限公司)。蘭索拉唑(桂林華信制藥有限公司，批號為090405);甘露醇(廣西南寧化學制藥有限責任公司，批號為F018A);乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司，批號為091109);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(美國FMC公司，批號為09822658);碳酸氫鈉(批號為20090412)，氫氧化鎂(批號為20090609)，氫氧化鈉(批號為20090618)，碳酸鎂(批號為20090302)，均來自重慶川東化工＜集團＞有限公司;藥用乙醇(四川金鷹實業(yè)有限公司，批號為100305);硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司，批號為20090222)。

2 方法與結果

2.1 處方

蘭索拉唑片由片芯(主藥、填充劑、崩解劑及堿性物質等組成)、隔離層(聚維酮K30、羥丙甲纖維素、60RT－5等成分)和腸溶衣層(聚丙烯酸樹脂Ⅱ號、泊洛沙姆P188等成分)組成。

2.2 堿性物質選擇

根據常用堿性物質的堿性強弱，選擇強堿－氫氧化鈉、中強堿－氫氧化鎂、堿式鹽碳酸氫鈉和碳酸鎂4種堿性物質，按表1用量分別進行了一系列篩選試驗。

2.3 試驗過程與結果

按表1用量制成的12批裸片(無包裝)樣品，置恒溫60℃、相對濕度90%條件下，考察0 d和加速10 d，樣品外觀及有關物質含量變化情況。有關物質含量按國家藥品標準檢驗[5]。試驗結果見表1，增長量見圖1。由圖1可知，方案1～6的有關物質增長明顯少于方案7～12;雖方案1～3與4～6間也有差異，但從統(tǒng)計學即差異顯著性檢驗對數據進行分析，結果表明，由堿性物質加入量對應的數據得到的 P 值分別為 0.43，0.33，0.10，均大于0.05，為非顯著性差異，即有關物質的增長差異主要不是受堿性物質加入量影響，而是受堿性物質種類影響。由圖1中有關物質增長最少的氫氧化鎂方案組與其他堿性物質對應數據進行顯著性差異分析得到氫氧化鎂組與碳酸氫鈉組和碳酸鎂之間的 P值分別為0.001 4和0.001 7，有極顯著性差異，而氫氧化鎂與氫氧化鈉之間的 P為0.23，大于0.05，為非顯著性差異。從有關物質的增長角度看用堿性物質氫氧化鎂與氫氧化鈉較好，而二者無顯著性差異。從性狀上看，氫氧化鈉對應的3個方案經考察后除去包衣都為微黃色，而氫氧化鎂對應的為類白色和白色。為此，應選擇氫氧化鎂作為片芯堿性物質。在對加入氫氧化鎂的量進行選擇時，方案4，5，6中方案5和6的性狀要略優(yōu)于方案4，從性價比考慮，確定方案5為最佳處方。方案5的有關物質高效液相色譜圖見圖2。

2.4 穩(wěn)定性考察

將最佳處方制成的藥品采用軟雙鋁進行包裝，包裝后的藥品置于(40±2)℃，相對濕度為(75±5)%的試驗條件下進行6個月加速留樣考察，各檢測項目按國家藥品標準質量標準方法檢驗[4－7]，均符合標準要求，其中釋放度和含量數據保持穩(wěn)定，性狀和有關物質試驗結果見表3。軟雙鋁包裝的樣品在溫度(40±2)℃，相對濕度為(75±5)%條件下進行6個月加速試驗，各項目檢測結果顯示，有關物質變化幅度較小，即藥物降解更緩慢，緩沖液及酸中釋放度、含量幾乎無變化，軟雙鋁包裝有利于提高蘭索拉唑片的穩(wěn)定性。

表1 堿性物質種類、用量及試驗結果

圖1 方案與對應的10 d有關物質增長量

圖2 有關物質測定高效液相色譜圖

表3 蘭索拉唑片加速試驗考察結果

3 討論

蘭索拉唑原料為類白色至淡黃褐色的結晶性粉末，遇光、空氣及酸易變質，在胃中會被胃酸所破壞，因此將本品制成蘭索拉唑腸溶片，在片芯處方中加入適當的堿性物質能有效地保護蘭索拉唑不受酸性環(huán)境的影響，有利于蘭索拉唑片的穩(wěn)定。堿性過強(堿性物質本身過強或者加入量過多)會引起處方中物料變性，致使蘭索拉唑片外觀顏色變深，有關物質量升高;堿性過弱雖不影響蘭索拉唑片外觀顏色，但也不能起到減緩蘭索拉唑降解的作用，有關物質升高的幅度要顯著高于加入了適當堿性物質的。所以，片芯選擇堿性物質的強弱及合適的用量是確保蘭索拉唑片穩(wěn)定的重要因素，堿性太強或太弱均不利于蘭索拉唑片的穩(wěn)定。

[1]高曉紅，潘伯榮.新型質子泵抑制劑—蘭索拉唑[J].新消化病學雜志，1996(4):158－159.

[2]張正全，胡海英，鄧基偉.蘭索拉唑腸溶片處方及工藝的改進[J].華西藥學雜志，2007，22(6):643－645.

[3]牛春燕，羅金燕.質子泵抑制劑應用與進展[J].國外醫(yī)學:消化系疾病分冊，2003，23(6):78－79.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業(yè)出版社，2005:附錄14 C.

[5]WS1－(X－148)－2003Z，國家藥品標準·新藥轉正標準(第40冊)·蘭索拉唑[S].

[6]吳小平，劉 放，孫潔胤.不同廠家蘭索拉唑口服制劑釋放度比較[J].西北藥學雜志，2009，24(3):204－206.

[7]Der G.An overview of proton pump inhibitors[J].Gastroenterol Nurs，2003，26(5):182 －190.