項(xiàng)海燕 唐燕華 (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心胸外科，江西 南昌 330004)

心包切開綜合征為心內(nèi)直視術(shù)后2～3 w或數(shù)月患者出現(xiàn)發(fā)熱、前胸痛，呼吸困難、咳嗽、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀〔1〕。新癀片是一種應(yīng)用廣泛的中成藥，其主要成分包括三七、腫節(jié)風(fēng)和牛黃等，藥理作用為清熱解毒、活血化瘀，消腫止痛。臨床觀察發(fā)現(xiàn)新癀片在治療心包切開綜合征效果顯著，但隨診曾發(fā)現(xiàn)兩位患者術(shù)后住院期間服用新癀片，其INR均大大延長(zhǎng)，超過4.0，經(jīng)及時(shí)調(diào)整華法林和新癀片用量，INR恢復(fù)正常。心臟瓣膜置換術(shù)是治療嚴(yán)重瓣膜疾病的最有效手段。隨著臨床進(jìn)一步觀察，許多瓣膜置換術(shù)后患者使用華法林后INR值出現(xiàn)波動(dòng)，目前國(guó)內(nèi)外尚無針對(duì)新癀片引起換瓣術(shù)后患者INR值變化的報(bào)道，本文旨在探討新癀片對(duì)人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的影響。

1 資料與方法

1.1 主要藥品 (1)新癀片廈門中藥廠有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品規(guī)格:0.32g×36粒。國(guó)藥準(zhǔn)字Z3502009。(2)華法林片 化學(xué)名3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羥基-2H-1-苯并吡喃二酮鈉鹽與異丙醇的包含物，芬蘭進(jìn)口，為片劑，產(chǎn)品規(guī)格:2.5 mg×60片。(3)華法林標(biāo)準(zhǔn)品Sigma，USA，詳細(xì)情況批號(hào)其余均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 貝克曼ACL9000型凝血儀;LC-2010A高效液相色譜儀 (Shimadzu，Japan);Anke LXJ-II大容量多管離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);XW280A漩渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。

1.3 研究對(duì)象 受試對(duì)象選擇我院2009年12月至2011年3月心外科行開胸治療的150例患者，納入標(biāo)準(zhǔn):(1)心內(nèi)直視手術(shù)后患者;(2)術(shù)前凝血功能正常;(3)年齡18～70歲;(4)體重范圍為標(biāo)準(zhǔn)體重±15%;(5)血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)4～20×109/L;(6)術(shù)前心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)(NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn));(7)術(shù)前心臟彩超示:左房無血栓;(8)術(shù)后服用華法林患者兩次復(fù)查INR控制在1.8～2.5。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝腎功能失代償;(2)近2 w內(nèi)服用或靜脈給予影響華法林代謝的藥物(如阿司匹林、丹參等);(3)合并血液系統(tǒng)及其他影響凝血功能疾病;(4)體溫≥40℃;(5)慢性消化道出血病史;(6)甲狀腺功能亢進(jìn)。

1.4 分組及處理 新癀片組先天性心臟病矯治術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱，診斷為心包切開綜合征者(50例)給予每日同時(shí)間點(diǎn)口服新癀片。腋溫低于38℃者用新癀片2片/次，3次/d，高于38℃者3片/次，3次/d，飯后半小時(shí)服。華法林組(n=50)心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后患者常規(guī)每日早上8:00口服華法林，調(diào)整劑量INR值1.8～2.5為達(dá)標(biāo)后繼續(xù)口服原劑量華法林9 d。華法林+新癀片組(n=50)在華法林組基礎(chǔ)上，出現(xiàn)發(fā)熱，其中診斷為心包切開綜合征患者給予口服新癀片，服藥方法及劑量同新癀片組。

1.5 血標(biāo)本檢測(cè)指標(biāo)及方法 分別在試驗(yàn)第1，3，5，9天給藥前同一試驗(yàn)對(duì)象同一時(shí)間點(diǎn)從中心靜脈采集靜脈血2 ml×1管、3 ml×1管，其中1管2 ml置于EDTANa2管中備INR測(cè)定，1管3 ml置于肝素鈉62.5 U抗凝管中于室溫下用常溫低速離心機(jī)以4 000 r/min離心30 min，取上層血漿于8 ml EP管中，于-80℃低溫冰箱中備血漿華法林濃度測(cè)定。

1.6 INR測(cè)定 2 ml EDTANa2抗凝的血標(biāo)本送往南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定 INR，采用貝克曼ACL9000型凝血儀。

1.7 血藥濃度測(cè)定 冷凍血標(biāo)本統(tǒng)一送往江西省人民醫(yī)院藥劑科測(cè)定華法林血藥濃度，LC-2010A高效液相色譜儀 (Shimadzu，Japan)。

1.8 并發(fā)癥診斷指標(biāo) (1)出血:輕度出血——皮下、牙齦、鼻、鞏膜等部位少量出血;嚴(yán)重出血——血尿、肌肉血腫、廣泛皮下出血、腹腔內(nèi)出血、顱內(nèi)出血。(2)人工瓣血栓形成:彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)人工瓣和(或)瓣架周圍有血塊或條索狀異?；芈曊邽殛栃浴?3)栓塞:腦栓塞根據(jù)突發(fā)失語、偏癱等臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行頭部CT檢查診斷;其他部位栓塞的判斷標(biāo)準(zhǔn)為患部突發(fā)劇痛、缺血、伴遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)消失或減弱。注意事項(xiàng):嚴(yán)密觀察，根據(jù)INR或皮下出血，口腔黏膜、鼻腔出血等癥狀給予調(diào)整華法林用量及相關(guān)對(duì)癥處理。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表1。三組患者年齡用方差分析，P=0.062、性別、心功能及華法林組和華法林+新癀片組病變部位比較P值分別為0.58，0.17，0.23，說明年齡、性別、心功能及華法林組和華法林+新癀片組病變部位間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 INR檢測(cè)情況 新癀片組:對(duì)比 1，3，5，9 d INR，P=0.075，表明新癀片本身對(duì)患者凝血功能影響不大。華法林+新癀片組:對(duì)比第1，3，5，9 天 INR，0.05 ＞P ＞0.01，進(jìn)一步對(duì)第1，5 天，3，5、5，9 d 比較，1，3、3，5 d 患者 INR 差異具有顯著性(P＜0.05)。5，9 d(P＞0.05)，表明患者華法林在第5天已達(dá)新的血藥濃度穩(wěn)定期。第1天:華法林組與華法林+新癀片組之間INR差異無顯著性(P＞0.05)，說明未服新癀片前這兩組基本情況一致。第3天:三組間INR差異具顯著性(0.05＞P均＞0.01)。第5天:華法林同華法林+新癀片組進(jìn)行比較，P值均＜0.01。說明新癀片對(duì)華法林凝血功能產(chǎn)生影響。第9天INR和第5天的對(duì)比結(jié)果相同。見表2。

表1 三組患者一般情況(n)

表2 三組患者INR情況(±s，n=50)

表2 三組患者INR情況(±s，n=50)

與前一時(shí)間點(diǎn)比較:1)P＜0.05，與其他且比較:2)P＜0.05，3)P＜0.01

組別 第1天 第3天 第5天 第9天新癀片組 1.05±0.02 1.1±0.102) 1.05±0.083) 1.08±0.123)華法林組 1.9±0.60 1.95±0.431)2)1.90±0.701)3)2.00±0.383)華法林+新癀片組 1.85±1.05 2.50±0.862) 2.80±0.453) 2.70±0.053)

2.3 華法林血藥濃度檢測(cè)情況 華法林+新癀片組同華法林組比較各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異均具顯著性(均P＜0.05)。見表3。

表3 華法林組和華法林聯(lián)合新癀片組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(±s，n=50)

表3 華法林組和華法林聯(lián)合新癀片組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(±s，n=50)

與華法林組比較:1)P＜0.05

組別 濃度(μg/ml) 清除率(U/h) t1/2(h) Ke(h)華法林組1.05±0.20 0.18±0.11 37.13±2.11 0.061±0.005華法林+新癀片組2.05±0.351) 0.09±0.051)42.67±2.371)0.049±0.0061)

2.4 并發(fā)癥情況 三組患者在本試驗(yàn)階段均未出現(xiàn)抗凝不足相關(guān)并發(fā)癥，血栓及栓塞無1例出現(xiàn)。華法林組患者1例鼻出血，2例牙齦出血，復(fù)查INR均＜3.0，華法林+新癀片組服用新癀片后第4天出現(xiàn)5例出血，復(fù)查INR均＞3.5，停用1 d，經(jīng)調(diào)整華法林用量后，INR恢復(fù)于1.8～2.5。

3 討論

由于華法林存在上述藥動(dòng)學(xué)及藥代學(xué)特點(diǎn)，臨床上許多藥物與其產(chǎn)生相互作用，如苯巴比妥、利福平、灰黃霉素等減弱其抗凝作用，阿司匹林、磺胺類藥物、塞來昔布等則增強(qiáng)其作用。本試驗(yàn)是通過研究換瓣術(shù)后患者服用新癀片治療心包切開綜合征，以此來研究新癀片對(duì)華法林抗凝作用的影響。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，鐘偉等〔2〕表示臨床上許多藥物會(huì)影響華法林的抗凝作用，主要是通過干擾血小板功能，影響肝藥酶活性、增強(qiáng)華法林與其受體的親和力等途徑。張海英等〔3〕發(fā)現(xiàn)利福平通過誘導(dǎo)肝藥酶的活性，減低華法林的血藥濃度，從而降低華法林的抗凝作用。本試驗(yàn)從新癀片組觀察表明新癀片對(duì)患者凝血功能并不產(chǎn)生影響。新癀片對(duì)處于穩(wěn)態(tài)的華法林藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響，延長(zhǎng)華法林的半衰期，降低清除率，從而增加穩(wěn)態(tài)血藥濃度。藥效學(xué)上表現(xiàn)為INR顯著改變，并發(fā)癥發(fā)生率增加，經(jīng)及時(shí)停藥并調(diào)整劑量后并未引起嚴(yán)重出血事件，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。由于華法林治療效果個(gè)體差異性大，治療窗窄，即使血藥濃度微調(diào)也可能導(dǎo)致出血，如腦出血等副作用，新癀片和華法林合用時(shí)將增加華法林出血傾向，往往使病人處于危險(xiǎn)境地，應(yīng)引起高度重視?？偠灾?，本研究表明新癀片能夠增加體內(nèi)穩(wěn)態(tài)華法林的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)，盡量避免同服，若同用時(shí)應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，及時(shí)調(diào)整華法林用量。

1 周曉東.心臟外科學(xué)〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:91.

2 鐘 偉，周舍典，彭 俊，等.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用〔J〕.2010;6(4):29-31.

3 張海英，張 斌，李玉珍.華法林的相互作用及其安全應(yīng)用〔J〕.藥物不良反應(yīng)雜志，2007;9(2):112-6.