徐 敏 魏芳晶 陰淑瑩 張曉云 王翠艷

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院保健1區(qū)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

胰島素抵抗(IR)是指機體葡萄糖攝取和處理能力降低，早期表現(xiàn)為高胰島素血癥。有研究認為IR不僅是2型糖尿病的發(fā)病基礎，也是心血管病、高血壓和動脈粥樣硬化發(fā)生的根源〔1〕，對于心血管病微循環(huán)的損害尚在研究中。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是一種多功能細胞增殖調(diào)控因子，能夠抑制線粒體應激介導的細胞凋亡影響心肌灌注水平〔2～4〕。血管性假性血友病因子(vWF)是反映內(nèi)皮功能最好的內(nèi)皮生物標志物，目前證實其在缺血、缺氧和缺血再灌注損傷等許多伴血管內(nèi)皮損傷的病理過程中有重要意義〔5〕。本文就老年急性心肌梗死(AMI)患者IR與血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集我院2011年1月至2012年12月首次住院AMI患者42例，年齡65～73歲，平均年齡69.4歲。女性35例，男性7例。入選標準為AMI診斷標準，排除既往長期口服抗血小板藥物、他汀類藥物患者;排除陳舊性心肌梗死、既往冠脈搭橋術(shù)、嚴重心功能不全、嚴重的瓣膜性心臟病及嚴重內(nèi)分泌代謝疾病患者。

1.2 檢測指標 IGF-1、vWF檢驗標本均于老年AMI患者明確診斷后即刻取外周靜脈血?？崭寡呛涂崭寡逡葝u素檢驗標本均于禁食12 h后取清晨外周靜脈血。血清IGF-1和血漿vWF試劑盒購自Rapidbio公司，采用EALISA法檢測。空腹血糖和胰島素濃度試劑盒購自Roche公司，用COBAS 6000的免疫生化分析儀上進行全自動分析。

1.3 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)計算 根據(jù)國際通用的穩(wěn)態(tài)模式評估法計算HOMA-IR:HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。按文獻推薦將HOMA-IR＞3判定為IR〔6〕，將入選的病例分為IR組16例和非IR組26例。

圖1 AMI患者血清IGF-1濃度與HOMA-IR呈負相關(guān)

1.4 統(tǒng)計方法 統(tǒng)計分析采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用直線相關(guān)分析IGF-1，vWF濃度與HOMA-IR相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 血清IGF-1濃度與HOMA-IR的關(guān)系 見圖1。42例老年AMI患者中，隨著HOMA-IR的增高，血清IGF-1濃度降低，呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為－0.601，P＜0.05。

2.2 血漿vWF濃度與HOMA-IR的關(guān)系 見圖2。42例老年AMI患者中，隨著HOMA-IR的增高，血漿vWF濃度降低，呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.473，P＜0.05。

圖2 AMI患者血漿vWF濃度與HOMA-IR呈正相關(guān)

3 討論

機體組織對胰島素在促進葡萄糖攝取和利用方面受損時，胰島素敏感性下降，機體為了維持正常血糖水平，代償性分泌過度的胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥。高胰島素血癥可引起慢性炎性反應，損傷血管內(nèi)皮細胞功能，導致內(nèi)皮細胞增生變性，冠狀動脈狹窄，微血栓形成，毛細血管形成和遷移的能力減弱，影響冠狀動脈微循環(huán)〔7，8〕。AMI作為老年人群中常見的臨床急癥，伴有嚴重的冠狀動脈微循環(huán)障礙和血管內(nèi)皮細胞的損傷。近年的流行病學調(diào)查顯示，糖尿病患者高血壓、心肌梗死及心力衰竭的發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，而伴有IR的糖尿病患者發(fā)生心血管事件的幾率更高，這表明IR與AMI有密切的關(guān)系。國內(nèi)外研究均顯示AMI和IR密切相關(guān)，且隨著病情加重，IR更加明顯〔9～11〕。IR嚴重的患者冠狀動脈粥樣硬化病變和心肌缺血性病變均較重，冠狀動脈多支血管病變發(fā)生率高，心功能差，預后不佳，從而提示IR可能在冠心病的發(fā)生中起重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)IR患者存在脂質(zhì)代謝及纖溶機制異常，這可能是發(fā)生急性缺血性事件的重要因素〔12〕。

IGF-1能調(diào)節(jié)心臟的生理和病理狀況，具有舒張血管、降低血管阻力、增加心臟血流量的作用。IGF-1的舒張血管作用使其在心血管疾病治療中也占有一席之地，特別是在治療心肌梗死所致的心力衰竭中有明顯療效，并且可預防心肌缺血再灌注損傷。有研究表明冠心病患者血清IGF-1濃度較正常人明顯下降。實驗證明，IGF-1參與了平滑肌細胞(VSMC)及內(nèi)皮細胞(EC)的增殖和遷移的調(diào)節(jié)，對血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能起修復和保護作用〔13〕。內(nèi)皮功能是靈敏、實用的早期反映血管潛在損害的指標。內(nèi)皮的損傷被認為是動脈粥樣硬化形成的起始因素，它出現(xiàn)在動脈粥樣硬化之前，甚至早于脂質(zhì)條紋病變，內(nèi)皮功能障礙可用于預警不良心血管事件〔14〕。而vWF是反映內(nèi)皮功能最好的生物標志物，血管內(nèi)皮損傷越重，vWF釋放越多，暴露膠原增多，血小板聚集加速，內(nèi)皮素進一步釋放。目前證實通過vWF和其他促凝因子、黏附分子的分泌，可能導致血栓形成前狀態(tài)。依據(jù)vWF在缺血、缺氧和缺血再灌注損傷等許多伴血管內(nèi)皮損傷的病理過程中具有的重要意義，可將其用于預測缺血性心臟病的危險性，16〕。本研究發(fā)現(xiàn)老年AMI患者中IGF-1血清濃度隨著胰島素抵抗加重而逐漸降低。這一結(jié)果提示，AMI胰島素抵抗的老年患者血管內(nèi)皮保護和修復的能力較差。而本研究中另一指標vWF的血漿濃度則隨胰島素抵抗加重而升高，提示老年AMI患者內(nèi)皮細胞損傷嚴重。許多老年人心肌梗死癥狀不典型，并發(fā)癥多，臨床極易誤診。若老年患者延誤早期溶栓及急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，將嚴重影響療效及預后。本文的結(jié)果可以為今后的臨床診治提供一種判斷方法，老年人若出現(xiàn)IGF-1血清濃度降低或vWF的血漿濃度升高提示其體內(nèi)的血管內(nèi)皮可能發(fā)生損傷，需要預防出現(xiàn)不良心血管事件。

綜上所述，在伴有IR的老年AMI患者中，內(nèi)皮保護和修復功能下降，而內(nèi)皮的損傷嚴重，基于這兩方面原因，可能造成伴有IR的老年AMI患者預后較差，與此相關(guān)的分子機制尚在進一步研究之中。近期有多項研究稱IR可增加循環(huán)水平的炎癥介質(zhì)，過度激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)〔17〕，增加了氧化應激和代謝信號在心臟的特異性表達。由此引發(fā)的線粒體應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在內(nèi)皮細胞障礙中扮演一個重要角色，所以嘗試今后的治療中把抑制線粒體功能障礙和氧化應激作為新的冠心病治療策略〔18～20〕，具體方法有待進一步研究。

1 Stern MP.Diabetes and cardiovascular disease.The“commonsoil”hypothesis〔J〕.Diabetes，1995;44(6):369-74.

2 Kenchappa P，Yadav A，Singh G，et al.Rescue of TNF alpha-inhibited neuronal cells by IGF-1 involves Akt and c-Jun N-terminal kinases〔J〕.J Neurosci Res，2004;76(4):466-74.

3 Cantley LC.The phosphoinositide 3-kinase pathway〔J〕.Science，2002;296(5573):1655-7.

4 Akanji AO，Suresh CG，Al-Radwan R，et al.Insulin-like growth factor(IGF)-I，IGF-II and IGF-binding protein(IGFBP)-3 levels in Arab subjects with coronary heart disease〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，2007;67(5):553-9.

5 Cooney MT，Dudina AL.von Willebrand Factor in CHD and stroke:relationships and therapeutic implication〔J〕.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2007;9(3):180-90.

6 蒲 素，余葉蓉，王 椿，等.HOMA-IR、IAI與正常血糖高胰島素鉗夾試驗相關(guān)性分析〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008;24(2):16-8.

7 Rask-Madsen C，Kahn CR.Tissue-specific insulin signaling，metabolic syndrome，and cardiovascular disease〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012;32(9):2052-9.

8 Lastra G，Dhuper S，Johnson MS，et al.Salt，aldosterone，and insulin resistance:impact on the cardiovascular system 〔J〕.Nat Rev Cardiol，2010;7(10):577-84.

9 彭朝權(quán)，陳 璘，劉金來，等.急性冠脈綜合征與胰島素抵抗的關(guān)系探討〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2005;15(6):878-82.

10 Ramachandran A，Chamukuttan S，Immaneni S，et al.High incidence of glucose intolerance in Asian Indian subjects with acute coronary syndrome〔J〕.Diabetes Care，2005;28(10):2492-6.

11 Kato M，Dote K，Sasaki S，et al.Impact of metabolic syndrome on coronary plaque vulnerability in Japanese women with acute coronary syndrome〔J〕.Circ J，2008;72(6):940-5.

12 胡兆霆，楊鈞國，何 勇，等.冠心病患者胰島素抵抗與血脂、載脂蛋白異常的關(guān)系〔J〕.臨床心血管病雜志，2000;16(9):387-80.

13 Gupta AK，Ravussin E，Johannsen DL，et al.Endothelial dysfunction:an early cardiovascular risk marker in asymptomatic obese individuals with prediabetes〔J〕.Br J Med Med Res，2012;2(3):413-23.

14 Torella D，Gasparri C，Ellison GM，et al.Differential regulation of vascular smooth muscle and endothelial cell proliferation in vitro and in vivo by cAMP/PKA-activated p85 alpha PI3K〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009;297(6):H2015-25.

15 Mendolicchio GL，Ruggeri ZM.New perspectives on von Willebrand factor functions in hemostasis and thrombosis〔J〕.Semin Hematol，2005;42(1):5-14.

16 Haberichter SL.Shi Q，Montgomery RR.Regulated release of vWF and FⅧ and the biologic implications〔J〕.Pediatr Blood Cancer，2006;46(5):547-53.

17 Hayashi T，Takai S，Yamashita C.Impact of the renin-angiotensin-aldosterone-system on cardiovascular and renal complications in diabetes mellitus〔J〕.Curr Vasc Pharmacol，2010;8(2):189-97.

18 Aroor AR，Mandavia CH，Sowers JR.Insulin resistance and heart failure:molecular mechanisms〔J〕.Heart Fail Clin，2012;8(4):609-17.

19 Gray S，Kim JK.New insights into insulin resistance in the diabetic heart〔J〕.Trends Endocrinol Metab，2011;22(10):394-403.

20 Zhang X，Chen C.A new insight of mechanisms，diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy〔J〕.Endocrine，2012;41(3):398-409.