何金龍，牛廣明，韓曉東，葛麗紅

對(duì)磁敏感效應(yīng)的研究始于20世紀(jì)90年代中期，1997年Haacke等[1]發(fā)表了第一篇研究磁敏感加權(quán)成像（susceptibility－weighted imaging，SWI）的文章，目前SWI已應(yīng)用于腦外傷、腦卒中、腦退行性變、腦血管畸形、腦血管病、顱內(nèi)鈣化、腦腫瘤和顱內(nèi)感染等，甚至某些體部疾病[2]。SWI技術(shù)結(jié)合了強(qiáng)度和相位數(shù)據(jù)產(chǎn)生對(duì)比度較強(qiáng)的圖像，對(duì)出血、鈣化、鐵沉積和低流速靜脈血具有高度敏感性[1]，能清晰顯示腦內(nèi)微出血（cerebral microbleeds，CMBs），因而被廣泛應(yīng)用于CMBs的檢測。目前CMBs越來越受到神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的重視，CMBs正在成為一種新的、重要的腦內(nèi)小血管疾病診斷標(biāo)志。CMBs是一種預(yù)測腦內(nèi)潛在出血風(fēng)險(xiǎn)及認(rèn)知障礙的因素之一，并且可能是血管和退行性疾病間聯(lián)系的重要環(huán)節(jié)[3]。組織病理學(xué)證實(shí)，CMBs是微動(dòng)脈壁發(fā)生纖維透明樣變性導(dǎo)致血液微量外滲，由巨噬細(xì)胞吞噬，降解產(chǎn)物如含鐵血黃素等沉積而形成。

腦血管疾病是老年人群中的常見病、多發(fā)病，而腦小血管病變（small vessel disease，SVD）是最常見的血管性病變。CMBs的存在往往預(yù)示著腦內(nèi)穿支動(dòng)脈的受損，CMBs的出現(xiàn)提示發(fā)生腦出血的概率增高。引起CMBs發(fā)生的相關(guān)因素較多，目前比較確定的有年齡、高血壓、腦梗死、腦出血和腦白質(zhì)病變等[4]，而對(duì)于糖尿病是否與CMBs的發(fā)生有相關(guān)性尚不明確。本研究應(yīng)用SWI技術(shù)對(duì)糖尿病患者進(jìn)行MRI檢查，旨在探索糖尿病患者CMBs的發(fā)生情況，并進(jìn)一步分析CMBs與相關(guān)臨床因素間的相關(guān)性。

資料與方法

搜集2010年11月－2012年12月本院糖尿病患者61例，均行常規(guī)頭顱T2WI、T1WI、DWI及SWI檢查。所有患者均愿意配合本研究要求并提供完整的相關(guān)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。61例中男38例，女23例，平均年齡（62±9）歲。

研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均有糖尿病史，分為兩組，單純糖尿病不伴有高血壓組（20例），糖尿病合并高血壓組（41例）；（2）無 MRI檢查禁忌證，并自愿配合完成SWI檢查者。

常規(guī)記錄受試者的性別、年齡、吸煙、飲酒、血脂和文化程度等；現(xiàn)病史；既往病史（糖尿病、高血壓、腦出血及其它疾病史）；記錄糖尿病病程、空腹血糖值（最高水平、最低水平、控制水平）；合并高血壓者記錄其血壓值（最高水平、最低水平、控制水平）。血管病危險(xiǎn)因素參照Orken等[5]的標(biāo)準(zhǔn)：高血壓標(biāo)準(zhǔn)為接受高血壓治療或住院期間血壓≥160／90mmHg；糖尿病標(biāo)準(zhǔn)為有糖尿病病史，治療或無治療禁食狀態(tài)下血糖水平≥126mg／dL；高血脂標(biāo)準(zhǔn)為有服藥降血脂史或空腹血清膽固醇水平＞220mg／dL；吸煙標(biāo)準(zhǔn)為≥1支／天，飲酒標(biāo)準(zhǔn)為飲酒≥180g／周[6]。

影像學(xué)檢查：使用GE HDxt 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀。常規(guī) MRI掃描包括橫軸面T2WI、T1WI、DWI和矢狀面T1WI，檢測CMBs采用多回波采集重度 T2＊加權(quán)血管成像（enhanced T2＊－weighted angiography，ESWAN）序列，掃描參數(shù)：TE 5.1ms，TR 53.3ms，矩陣448×352，激勵(lì)次數(shù)0.69次，掃描層厚1.8mm，間隔0mm，翻轉(zhuǎn)角20°，相位編碼方向R／L，共掃描64層。將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE AW 4.4工作站，使用Functool圖像后處理包進(jìn)行處理，得到相位圖、幅度圖，再經(jīng)最小強(qiáng)度投影（minimal intensity projection，MinIP）技術(shù)處理成層厚4mm的 MinIP圖。影像分析時(shí)結(jié)合常規(guī)序列及以上4種圖像進(jìn)行綜合分析。

CMBs大小較難定義[7]，但大多數(shù)CMBs直徑集中在2～5mm，故本文選取2～5mm作為計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)[8]。在ESWAN幅度圖上符合質(zhì)地均一、圓形、邊界清楚、直徑在2～5mm的信號(hào)缺失區(qū)者即作為CMBs而被記錄，并結(jié)合幅度圖、相位圖、MinIP圖排除因血管流空引起的信號(hào)缺失及雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ分布的可能代表鈣化或非出血性鐵沉積的低信號(hào)區(qū)[9]。由兩位副高以上醫(yī)師進(jìn)行盲法閱片，意見不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致意見。記錄CMBs的數(shù)量及部位，并按照額頂枕顳葉皮層和皮層下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和丘腦、腦干及小腦進(jìn)行分區(qū)計(jì)數(shù)。腦白質(zhì)疏松程度參照 Wahlund等[10]的研究結(jié)果，將白質(zhì)高信號(hào)分為4級(jí)：0級(jí)為側(cè)腦室旁和深部腦白質(zhì)未見明顯高信號(hào)；1級(jí)為局灶病變；2級(jí)為局灶病變開始融合；3級(jí)為病變彌漫分布于整個(gè)白質(zhì)區(qū)域，伴或不伴U型纖維受累。

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0軟件，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）形式表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)、四分位間距（25%～75%）表示。組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（K－independent sample）和卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.CMBs影像學(xué)表現(xiàn)

61例中有15例檢出CMBs（24.6%），均發(fā)生在糖尿病合并高血壓組，高血壓平均病程為（13.7±8.7）年；單純糖尿病組未發(fā)現(xiàn)CMBs。CMBs在常規(guī)MRI序列T2WI（圖1a、2a）、T1WI和 DWI（圖1b、2b）上不易顯示，在ESWAN幅度圖上表現(xiàn)為類圓形、邊界清晰、信號(hào)均勻、直徑2～5mm的圓形低信號(hào)灶（圖1c、d、2c、d）。

15例患者CMBs病灶的分布：額頂枕顳葉皮層和皮層下（2，1～4）、基底節(jié)區(qū)和丘腦（2，0～5）、腦干（0，0～2）、小腦（1，0～2）。各區(qū)域CMBs的數(shù)量進(jìn)行多個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.947，P＜0.05）；再行兩兩相關(guān)秩和檢驗(yàn)，僅皮層和皮層下區(qū)與腦干間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.733，P＝0.006＜0.0083）。

2.CMBs與糖尿病的關(guān)系

將腦內(nèi)有CMBs組與無CMBs組患者的血糖水平進(jìn)行比較（表1），發(fā)現(xiàn)有CMBs組患者平均空腹血糖最低值低于無CMBs組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 腦內(nèi)有無CMBs組血糖水平等指標(biāo)的對(duì)比

3.CMBs與腦白質(zhì)變性的關(guān)系

將61例患者按腦白質(zhì)疏松程度分為4組，分別計(jì)數(shù)各組有CMBs的例數(shù)（表2）。采用Fisher′s精確概率法，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)疏松程度不同其CMBs發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 不同腦白質(zhì)疏松程度CMBs發(fā)生情況

4.糖尿病患者CMBs相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

對(duì)61例糖尿病患者發(fā)生CMBs的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，包括性別、吸煙、飲酒、血脂、有無伴發(fā)腦梗死、腦出血或高血壓以及文化程度等，采用四格表χ2檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)腦梗死或腦出血以及伴發(fā)高血壓兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

討 論

1.ESWAN和SWI成像原理

圖1 CMBs患者。a）T2WI示雙側(cè)丘腦、底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室后角旁多發(fā)點(diǎn)片狀高信號(hào)灶；b）DWI示雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)多發(fā)小類圓形低信號(hào)灶；c）幅度圖示雙側(cè)丘腦、底節(jié)區(qū)及顳葉皮層下多發(fā)小類圓形低信號(hào)灶，邊界清，信號(hào)均勻；d）MinIP圖更清晰地顯示了各病灶，腦靜脈結(jié)構(gòu)顯示清晰。

CMBs的檢測最早采用2DT2＊加權(quán)序列（2D T2＊WI），但自1997年SWI技術(shù)誕生后，因其對(duì)CMBs的檢出率較2DT2＊WI明顯提高，而被廣泛應(yīng)用于CMBs的檢測。SWI是基于組織間磁敏感效應(yīng)差異的一種高分辨率、三維、完全流動(dòng)補(bǔ)償?shù)奶荻然夭ㄐ蛄校?lián)合了幅度和相位信息。最先獲得的相位圖經(jīng)過高通濾波，濾掉不需要的相位偽影（如由于組織幾何結(jié)構(gòu)所致的空氣－組織界面?zhèn)斡昂椭鞔艌霾痪鶆蛩聜斡埃┒玫较辔幻善儆么讼辔幻善瑪?shù)據(jù)乘以幅度數(shù)據(jù)而得到最終的SWI圖用于診斷。這個(gè)過程完全由MR操作系統(tǒng)完成，并最終通過MinIP技術(shù)處理成任意層厚的橫軸面圖像而方便診斷[2，11]。

ESWAN序列是SWI技術(shù)中的一種新類型，它是一種依靠相鄰組織磁敏感性不同所產(chǎn)生的信號(hào)差異，采用對(duì)回波采集的方法，獲得幅度和相位圖像的高分辨率三維梯度回波成像，相位圖像經(jīng)過適當(dāng)頻率濾波處理后產(chǎn)生相位蒙片，然后再與幅度圖整合，再經(jīng)MinIP技術(shù)處理得到MinIP圖，將幅度圖與對(duì)應(yīng)的相位加權(quán)值進(jìn)行多次相乘，從而將順磁性物質(zhì)從原始圖像中分離出來[12]。這些處理過程提高了圖像的對(duì)比，對(duì)靜脈血、出血、鐵沉積高度敏感，使其表現(xiàn)為顯著的低信號(hào)。Guo等[13]對(duì)273例老年高血壓患者分組采用2DT2＊WI、SWI、ESWAN三種方法檢測CMBs，結(jié)果表明SWI和ESWAN序列對(duì)CMBs檢出率明顯高于2DT2＊WI，而SWI和ESWAN序列對(duì)CMBs檢出率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.CMBs影像學(xué)表現(xiàn)及與糖尿病的關(guān)系

CMBs最初定義為梯度回波T2＊加權(quán)序列（GRE T2＊WI）圖像上的點(diǎn)狀信號(hào)缺失[11]。本文采用ESWAN 序列檢測CMBs，在幅度圖上表現(xiàn)為質(zhì)地均一、圓形、邊界清楚、直徑在2～5mm的信號(hào)缺失區(qū)，MinIP圖上CMBs顯示更清晰，腦靜脈結(jié)構(gòu)清晰可見。

本研究CMBs均發(fā)生在糖尿病合并高血壓組，單純糖尿病組未發(fā)現(xiàn)，這一表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，有學(xué)者將糖尿病作為CMBs的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，最后結(jié)果均顯示糖尿病與 CMBs的發(fā)生無相關(guān)性[5，14-15]，甚至有文獻(xiàn)證明糖尿病是CMBs的保護(hù)因素[15]。對(duì)于高血壓患者CMBs的研究中多發(fā)現(xiàn)CMBs易發(fā)生于腦皮層、皮層下和基底節(jié)區(qū)[16-17]。Jia等[18]對(duì) 393例發(fā)生CMBs的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示收縮壓與分布于大的側(cè)支循環(huán)的建立[19-22]。所以糖尿病合并高血壓患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)CMBs需警惕急性腦血管病的發(fā)生。

此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CMBs的發(fā)生與患者平均最低空腹血糖水平相關(guān)，與病程無關(guān)。這一結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.CMBs與腦白質(zhì)變性的關(guān)系

腦后動(dòng)脈區(qū)、深部白質(zhì)和幕下位置的CMBs數(shù)量有顯著相關(guān)性。本研究中顯示CMBs分布沒有特異性，究其原因，可能有兩方面：①病例數(shù)有限，分布差異不明顯；②糖尿病合并高血壓可能會(huì)影響CMBs的分布特點(diǎn)。

有文獻(xiàn)研究表明糖尿病和高血壓均會(huì)影響腦白質(zhì)的小穿支動(dòng)脈和微動(dòng)脈，這些變化包括平滑肌細(xì)胞被纖維－玻璃樣組織取代而使得血管壁變薄、管腔狹窄，發(fā)生小動(dòng)脈硬化，這種小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致腦白質(zhì)的血供發(fā)生改變，而使得局部缺血區(qū)發(fā)生壞死和腔隙改變進(jìn)而使白質(zhì)發(fā)生彌漫疏松改變[19]。已有大量研究表明CMBs與腦白質(zhì)病密切相關(guān)[20-21]，CMBs提示小動(dòng)脈病變和低灌注狀態(tài)的存在，這可能是室旁病變發(fā)展的早期特征并且可能是直接病因。CMBs是由于受損的小動(dòng)脈壁發(fā)生血液外滲引起，它可在原位形成血栓而引起缺血性腦卒中或減少遠(yuǎn)端血流，所以多發(fā)CMBs的存在可能預(yù)示著微血管病已達(dá)到晚期，并增加持續(xù)缺血的可能性，CMBs還可能破壞能防止不可逆損傷

圖2 CMBs患者。a）T2WI示橋腦內(nèi)點(diǎn)狀高信號(hào)灶（箭）；b）DWI示橋腦內(nèi)小類圓形低信號(hào)灶；c）幅度圖示橋腦、左側(cè)顳葉及枕葉多發(fā)類圓形低信號(hào)灶，邊界清，信號(hào)均勻；d）MinIP圖更清晰顯示了病灶，腦靜脈結(jié)構(gòu)顯示清晰。

腦白質(zhì)疾病是另一種發(fā)生率高且與腦血管的關(guān)系尚不明確的一種腦老齡化改變。腦白質(zhì)病變的發(fā)生率非常高，65歲以上的人群中至少有約95%在MRI上顯示有腦白質(zhì)改變。經(jīng)典的血管病風(fēng)險(xiǎn)因素（尤其是高血壓）與腦內(nèi)白質(zhì)病變密切相關(guān)。腦內(nèi)白質(zhì)病變的潛在機(jī)制尚不明確，除已證實(shí)的與血管病風(fēng)險(xiǎn)因素有相關(guān)性以外，進(jìn)一步的病理研究顯示微血管的改變可能是MRI顯示的白質(zhì)病變最好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素[23]。因此，CMBs和腦白質(zhì)病變可能均為微血管改變所導(dǎo)致。

本研究結(jié)果顯示，CMBs的發(fā)生與腦白質(zhì)疏松程度明顯相關(guān)，且疏松程度不同，CMBs的發(fā)生率不同。Yamada等[20]對(duì)389例患者發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CMBs與室旁高信號(hào)（periventricular hyperintensity，PVH）和深部白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensity，DWMH）的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性。Poels等[14]研究顯示白質(zhì)病變的體積與腦內(nèi)任何部位的CMBs均有相關(guān)性，尤其與腦深部和幕下CMBs的相關(guān)。

4.CMBs相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

分別對(duì)性別、年齡、吸煙、飲酒、血脂、伴發(fā)腦梗或出血、伴發(fā)高血壓及文化程度等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明伴發(fā)腦梗死或出血和伴發(fā)高血壓是CMBs的高危因素，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[20]。李曉晴等[24]對(duì)109例缺血性腦梗死的患者行平均9.5個(gè)月的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMBs是后期發(fā)生腦出血的重要危險(xiǎn)因素。Sun等[25]對(duì)988例急性缺血腦卒中患者行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)伴CMBs者273例（27.6%），結(jié)果顯示無高血壓者 CMBs發(fā)生率（62／335，18.5%）明顯低于有高血壓者（221／663，33.3%），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Gregoire等[26]研究發(fā)現(xiàn)收縮壓是CMBs發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測因素，該研究對(duì)21例缺血性腦卒中和短暫性缺血發(fā)作患者進(jìn)行MRI隨訪檢查（平均間隔達(dá)5.5年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均收縮壓水平明顯預(yù)測了第2次MRI檢查時(shí)CMBs新增數(shù)量的增加（OR＝1.28，95%CI：1.23～1.33，P＜0.001），結(jié)果說明很好地控制血壓可能會(huì)減少新CMBs的發(fā)生?？梢娞悄虿』颊甙橛屑毙阅X卒中或高血壓時(shí)CMBs的發(fā)生率較高，需綜合評(píng)估患者各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，謹(jǐn)慎溶栓，以防腦內(nèi)葉性出血的發(fā)生[27-28]。

綜上所述，SWI能清晰顯示糖尿病患者CMBs，MinIP圖能比幅度圖更清晰顯示CMBs的大小、邊界；單純糖尿病患者不易發(fā)生CMBs，糖尿病合并高血壓CMBs發(fā)生率明顯增加；CMBs的發(fā)生與平均最低空腹血糖值有相關(guān)性；糖尿病患者伴有急性腦卒中或高血壓易發(fā)生CMBs；CMBs與腦白質(zhì)疏松密切相關(guān)，且腦白質(zhì)疏松級(jí)別越高越易發(fā)生CMBs。本研究由于病例數(shù)較少，得出的結(jié)論有待后續(xù)研究擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。 （1mmHg＝0.133kPa）

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