郭曉河，李玉江，陶 樂，?？?biāo)，董黎紅，梁志宏

（1.河南省科學(xué)院 高新技術(shù)研究中心，河南 鄭州450002； 2.鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南 鄭州450001）

病毒性疾病、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病.抗代謝藥物在病毒性疾病、惡性腫瘤等治療中發(fā)揮著重要作用.而抗代謝藥物是經(jīng)修飾改性天然產(chǎn)物脫氧核酸DNA和核酸RNA單體核苷而得到的天然產(chǎn)物類藥物，其毒副作用小，成功率高、風(fēng)險(xiǎn)性低.迄今，已有70多種核苷藥物廣泛用于治療癌癥、病毒性疾病.核苷類和嘌呤核糖核苷及其類似物在抗病毒［1－2］和癌癥化療［3］方面起著極其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韋（abacavir）、去羥肌苷（didanosine）等用于抗艾滋病病毒（HIV），恩替卡韋（entecavir）用于抗慢性乙型肝炎病毒（HBV）.其他嘌呤類如氟達(dá)拉濱（fludarabine）、克拉屈濱（cladribine）、克羅拉濱（clofarabine）、2′－脫氧助間型霉素（2′－deoxycoformycin）（治療毛細(xì)管白血?。?、卡培他濱（capecitabine）、奈拉濱（nelarabine）等核苷類化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床［4－5］（相應(yīng)的結(jié)構(gòu)見圖1）.

圖1 一些嘌呤核糖核苷及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of several purine ribonucleosides and analogues

5－去氮嘌呤核糖核苷類似物與上述核苷類化合物主體結(jié)構(gòu)類似，但上述核苷類化合物的堿基的5－位上含有氮原子，核苷類化學(xué)家們把目光投向了新的化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，一是豐富了核苷化學(xué)，二是研究出具有新型結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物，以期發(fā)現(xiàn)和找到對(duì)人類疾病有較好療效的苗頭化合物.對(duì)于5－去氮嘌呤核糖核苷類似物來說，設(shè)計(jì)與合成新的先導(dǎo)化合物主要通過以下兩方面來完成：一是在去氮嘌呤堿基的4－位上或者5－位上引入不同的取代基；二是在去氮嘌呤堿基的4－位上或者5－位上引入不同取代基的同時(shí)，對(duì)核苷中的糖基進(jìn)行修飾.

1 5－去氮嘌呤核苷的合成

幾種自然界存在的5－位去氮嘌呤（吡咯［2，3－d］嘧啶）核糖核苷如殺結(jié)核菌素（tubercidin）、豐加霉素（toyocamycin）、桑吉瓦霉素（sangivamycin）呈現(xiàn)出很寬的生物活性譜.越來越多的藥物化學(xué)家熱衷于通過化學(xué)方法來設(shè)計(jì)和合成相同結(jié)構(gòu)的該類化合物［6－12］.5－去氮嘌呤的5－位是一個(gè)理想的改造位置，因?yàn)楦脑旌蟮脑擃惢衔锟梢栽黾涌共《净钚裕?3－14］.5－位改造后接上新的反應(yīng)基團(tuán)（這是藥物化學(xué)家合成先導(dǎo)化合物的一種手段）可以影響RNA，或者通過大小合適的取代基例如烷基或者鹵素基團(tuán)來增強(qiáng)DNA或者RNA的復(fù)制穩(wěn)定性.而且鹵代后的衍生物可以通過重排反應(yīng)［15－20］或者交聯(lián)偶合反應(yīng)［21－26］轉(zhuǎn)換成有生物活性的類似物.因此，找到一條有效地合成5－位功能化的5－去氮嘌呤核苷的路線非常重要.

1.1 5－位去氮鹵化反應(yīng)

2006年SEELA等［27］通過Silyl－Hilbert－Johnson反應(yīng)，由5－鹵代－4－氯－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤硅基化后和1－O－乙酰－2，3，5－三－O－苯甲?；璂－核糖核苷發(fā)生糖基化反應(yīng)合成了4，5－二鹵代－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤核糖核苷1；1和飽和氨水在密閉耐壓反應(yīng)釜中，于120℃時(shí)反應(yīng)24h，得到化合物2－氨基－7－去氮腺苷2；1在甲醇鈉的甲醇溶液中回流反應(yīng)，得到4－甲氧基核苷中間體3；3在氫氧化鈉的1，4－二氧六環(huán)的溶液中回流，最終得到鳥苷類化合物4；3在亞硝酸鈉的醋酸水溶液中脫掉氨基，在氫氧化鈉溶液中脫掉甲基，得到黃苷化合物5（見圖2）.

1.2 5－位去氮炔化反應(yīng)

在DNA或者RNA的嘌呤結(jié)構(gòu)中引入炔基或者氨基炔對(duì)它們的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性有很大影響［28－32］，它們既對(duì)抗酶的降解，也可以通過MALDI－TOF光譜技術(shù)增加檢測(cè)寡核苷酸的敏感性.同時(shí)，氨基功能化的寡核苷酸的制備和報(bào)道的基團(tuán)已經(jīng)成為核苷酸序列測(cè)定和診斷的一種重要工具.5－位去氮嘌呤核糖核苷的5－位碘代衍生物在引進(jìn)炔基和氨基炔上是非常有價(jià)值的中間體，用于合成其他取代類型的衍生物.因此，把該類碘代化合物作為起始化合物，在鈀催化下可以發(fā)生交聯(lián)偶合反應(yīng)［26］.1996年，SEELA等人以5－碘－5－去氮嘌呤核糖核苷2c、4c、5c作為前體物，通過鈀催化Sonogashira交聯(lián)偶合反應(yīng)，合成出具有新穎結(jié)構(gòu)的5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物6、7和8（見圖3）.

圖2 鳥苷類和黃苷類化合物的合成Fig.2 The synthesis route of guanosine and xanthosine analogues

圖3 5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物的合成Fig.3 The synthesis route of 5－alkynyl－5－deazapurine nucleoside and 5－aminoalkynyl－5－deazapurine nucleoside

1.3 4－（雜）芳基－5－去氮嘌呤核糖核苷類化合物的合成

4－位具有芳基或者雜芳基取代的嘌呤核苷衍生物具有對(duì)白血病細(xì)胞系低濃度抑制細(xì)胞增殖活性.而且，一些4－芳基嘌呤核糖核苷呈現(xiàn)強(qiáng)烈抗丙肝活性.

2000年 UGARKAR等人［33］用2，3－O－異亞丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖和三（二甲氨基）磷以及四氯化碳的甲苯溶液中低溫反應(yīng)，再與4－氯吡咯［2，3－d］嘧啶反應(yīng)，得到有用的中間體4－氯－7－（2，3－O－異亞丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖）－7H－吡咯［2，3－d］嘧啶9.化合物9通過相應(yīng)的芳基或者雜芳基酸，鋅、錫、鋁試劑，在鈀催化劑的作用下發(fā)生交聯(lián)偶合反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率生成4－取代－5－去氮雜嘌呤核糖核苷化合物10；接下來用三氟醋酸水溶液脫去保護(hù)基，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物之一的核糖核苷化合物11（見圖4）：

圖4 新穎結(jié)構(gòu)4－取代－5－去氮嘌呤核糖核苷的合成Fig.4 The synthesis route of novel 4－substituted 5－deazapurine ribofuranosyls

1.4 5－去氮腺苷的1，N4－亞乙烯基化反應(yīng)

作為一種有效的分析手段，熒光光譜可為研究生物分子的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及識(shí)別提供強(qiáng)有力的支持.對(duì)于天然核苷（酸）來說，由于它們的熒光發(fā)光能力很弱，不能滿足熒光分析的需要.通過在核苷嘌呤環(huán)上引入雜環(huán)，使其與原有的雜環(huán)形成共軛體系，從而提高原有核苷的熒光發(fā)光能力.在這方面，1971年KOCHETKOV等［34］首次描述了9－烷基腺嘌呤以及1－烷基胞嘧啶和氯乙醛反應(yīng)，生成N9－烷基1，N6－亞乙烯基腺嘌呤或者N1－烷基1，N4－亞乙烯基胞嘧啶.2007年，SEELA和他的合作者將該類反應(yīng)用在了5－去氮－2′－脫氧腺苷12合成1，N4－亞乙烯基－5－去氮腺苷13的反應(yīng)上 （見圖5），13具有很強(qiáng)的熒光性質(zhì)，顯現(xiàn)出134nm的斯托克斯位移（Stokes shift），量子產(chǎn)率是Ф＝0.53，13不管是在酸性介質(zhì)還是堿性介質(zhì)中均比它的母體化合物穩(wěn)定［35］.

圖5 1，N4－亞乙烯基－5－去氮腺苷的合成Fig.5 The synthesis route of 1，N4－ethenediyl－5－deaza adenosine

1.5 5－氟－5－去氮腺苷的合成

由于氟的范德華半徑為0.135nm，與氫的范德華半徑0.12nm相近，故5－氟－5－去氮腺嘌呤類似于腺嘌呤.

2004年 MIGAWA和他的合作者［36］合成了重要醫(yī)藥中間體5－氟－5－去氮腺苷16：首先由4－氯－5－去氮嘌呤和選擇性氟化試劑發(fā)生選擇性親電氟化反應(yīng)，生成5－氟－5－去氮嘌呤14；14和1－氧－乙酰－2，3，5－三氧苯甲?；拢璂－呋喃核糖發(fā)生偶合反應(yīng)，生成帶有保護(hù)基的核糖核苷15，15隨后在氨甲醇的溶液中脫去芳基保護(hù)基，得到5－氟－5－去氮腺苷16.（見圖6）。

圖6 5－氟－5－去氮腺苷的合成Fig.6 The synthesis route of 5－fluorinated－5－deaza adenosine

2 糖基的結(jié)構(gòu)修飾

除堿基外，核苷衍生物的生物活性與糖基的結(jié)構(gòu)也有密切的關(guān)系.通過改造糖基有時(shí)可以使藥物的抗病毒活性有很大的提高，同時(shí)還可以提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，降低毒副作用［37］.這類改造主要可通過以下幾種途徑來進(jìn)行：糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分別進(jìn)行改造；2′－位、3′－位同時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾；糖環(huán)上進(jìn)行雜原子取代；用碳環(huán)取代原有的呋喃環(huán)；用四元環(huán)或六元環(huán)取代原有的五元呋喃環(huán)；用開鏈結(jié)構(gòu)單元取代原有的五元環(huán)等.

其中對(duì)糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分別進(jìn)行改造來獲得先導(dǎo)物是一種既簡(jiǎn)便且有效的途徑，齊多夫定（AZT）和扎西他賓（ddC）在這方面就是成功的例子.

2.1 5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成

對(duì)于核苷化合物來說，苷鍵的穩(wěn)定性是決定其生物活性以及作為候選藥物的重要因素.在2′－位和3′－位引入氟原子的糖能顯著增加核苷化合物的穩(wěn)定性，尤其是在酸性條件下，用氟原子取代后能增加其代謝穩(wěn)定性.因此，糖基氟化的核苷在核苷類藥物中扮演著重要的角色.2008年P(guān)RHAVC及其合作者［38］從核苷17開始，通過選擇性硅化和氧化，成功合成了5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷22.合成的關(guān)鍵步驟是用MeMgBr使酮18的羰基酮選擇性的甲基化；以及隨后用DAST將醇19氟化生成化合物20.最后由中間體21和乙炔基三甲基硅烷發(fā)生偶合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物22.（見圖7）。

圖7 5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成Fig.7 The synthesis route of 5－deaza－5－ethynyl－2′－deoxy－2′－fluoro－2′－C－methyladenosines

2.2 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成

近年來，2′－位含有甲基的核糖核苷引起了人們的重視，2′－甲基在抑制丙肝病毒上起著很重要的作用［39］.2004年 ELDRUP等人［40］研究發(fā)現(xiàn)5－去氮嘌呤－（2′－C－甲基－β－D－呋喃糖）－吡咯［2，3－d］嘧啶和它的5－氟衍生物在抑制HCV RNA復(fù)制上有活性.1997年 WOLHE和他的合作者首次將一鍋煮Silyl－Hilbert－Johnson反應(yīng)應(yīng)用在嘧啶2′－C－甲基－β－D－核糖核苷的合成上［41］.首先，堿基23在乙腈中和BSA［雙（三甲基硅烷基）乙酰胺］發(fā)生硅化反應(yīng)，然后在SnCl4存在下和2－C－甲基－1，2，3，5－四－O－苯甲酰基－D－呋喃糖24發(fā)生糖基化反應(yīng)，合成出中間體25，中間體25通過Pd／C脫溴和加氫生成帶有保護(hù)基的核苷26，在胺的甲醇溶液中脫掉保護(hù)基，得到2′－β－C－甲基豐加霉素（toyocamycin）27；27在酸性條件下，通過和亞硝酸鈉的反應(yīng)，可以使氨基變成酮基，生成肌苷（inosine）28，28的5－氰基可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺類化合物（例如：化合物29ac、30a－c）（見圖8）.

圖8 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成Fig.8 The synthesis route of 5－deaza－2′－β－C－methyl ribosides

2.3 5－去氮－2′－脫氧－2′－氟腺苷的合成

化合物31和32在不同的溫度條件下，生成主要產(chǎn)物β－D－異構(gòu)體33以及它的副產(chǎn)物α－異構(gòu)體34；室溫下，33在氨甲醇溶液中發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)并脫去苯甲?；?－溴－5－氰基－5－去氮嘌呤核苷35；35在DMF中，在DMAP催化下選擇乙?；?，生成3′，5′－二氧乙酰基衍生物36a，通過鈀炭將溴還原成氫，得到核苷36b.36b在二氧六環(huán)的碳酸鈉溶液中反應(yīng)，可以得到2－脫氧－2－氟代的核苷37a；37a分別在雙氧水的氨溶液、硫化氫的吡啶中反應(yīng)，得到核苷37b、37c（見圖9）.

圖9 5－去氮－2′－脫氧－2′－氟腺苷的合成Fig.9 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－2′－fluoro－adenosines

2.4 5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷的合成

以2′－脫氧核糖核苷38a和38b為起始化合物，5－位羥基通過叔丁基二苯基硅烷進(jìn)行保護(hù)，得到化合物39a和39b，經(jīng)過CrO3氧化、NaBH4還原、再用氟化試劑DAST取代3′－位的羥基，得到化合物40.40再進(jìn)行一系列的脫硅等反應(yīng)，便得到5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷類化合物41a、41b、42a和42b.三磷酸酯類化合物41b和42b被發(fā)現(xiàn)是HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑.（見圖10）：

圖10 5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷的合成Fig.10 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－3′－deoxy－3′－fluroribosides

2.5 4－取代－7－2′－脫氧－2′－氟－4′－疊氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶類似物的合成

這幾年來，常俊標(biāo)教授帶領(lǐng)我們實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行5－去氮嘌呤核糖核苷4′－位糖基的改造，在4′－位上引入疊氮等基團(tuán)，經(jīng)過多步反應(yīng)得到化合物43a和43b.分別以它們?yōu)槠鹗荚辖?jīng)過不同反應(yīng)得到化合物（45，46，47），將它們用在抗HIV或者抗HCV及抗HBV的制備藥物上［42－43］，應(yīng)用前景很廣（見圖11）.

圖11 4－取代－7－2′－脫氧－2′－氟－4′－疊氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶類似物的合成Fig.11 synthesis of novel 4－subsituted－7－（2′－deoxy－2′－fluoro－4′－azido－β－D－ribofuranosyl）pyrrolo［2，3－d］pyrimidine analogues

3 結(jié)論和展望

由于5－去氮嘌呤是母體嘌呤理想的形狀模擬物，相應(yīng)的核糖核苷作為取代物或者抑制劑可以很自然地取代RNA組成.這種現(xiàn)象可以在核苷水平上，核糖核苷三磷酸酯或者作為核苷酸的組成來得到解釋.高度穩(wěn)定的糖苷鍵和通過內(nèi)部6－位氨基功能鍵得到修飾的核苷可以明顯阻止核苷轉(zhuǎn)化成酶，例如核苷聚磷酸酶或者胞苷去氨基酶.核苷類作為潛在的藥物由于毒性經(jīng)常受到限制，但情況并非一直如此，例如，近年來帶有2′－甲基的5－去氮嘌呤核糖核苷對(duì)丙肝病毒聚合酶有很好的抑制作用，對(duì)哺乳動(dòng)物的聚合酶幾乎沒有毒性.因此.我們可以預(yù)測(cè)，將來通過對(duì)吡咯并［2，3－d］嘧啶核糖核苷的修飾，可以合成出具有較好活性的化合物，在抗病毒和抗癌臨床上具有很大的市場(chǎng).

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