龐曉瑜 郭卉

·綜述·

非酒精性脂肪肝與代謝綜合征組分的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

龐曉瑜 郭卉

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是21世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一，其發(fā)病率逐年增高；并且越來(lái)越多的調(diào)查及報(bào)道顯示其發(fā)病與代謝綜合征(MS)相關(guān)組分關(guān)系密切。因此本文通過(guò)查找近年的相關(guān)文獻(xiàn)，并參考出版教材，從中西醫(yī)兩個(gè)角度，歸納總結(jié)NAFLD的發(fā)病機(jī)制，及其與MS相關(guān)組分在發(fā)病過(guò)程中的相互聯(lián)系。重點(diǎn)關(guān)注胰島素抵抗(IR)所起的核心作用；尋找NAFLD與MS在發(fā)病過(guò)程中的相似點(diǎn)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)；代謝綜合征(MS)；胰島素抵抗(IR)；發(fā)病機(jī)制；綜述

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史。疾病譜包括：非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及其相關(guān)肝細(xì)胞癌[1,2]。

近年越來(lái)越多的流行病學(xué)報(bào)道指出，NAFLD與MS在發(fā)病中有密切關(guān)聯(lián)。如湯益明等[3]提出：“非酒精性脂肪肝可視為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，90% NAFLD 至少有一種MS的組分，約1/3的NAFLD患者含所有的MS組分?！?高鑫[4]提出：“NAFLD作為MS的新組分或是胰島素抵抗在肝臟的表現(xiàn)，同時(shí)存在肝臟胰島素抵抗和周圍胰島素抵抗。開展NAFLD的早期診斷和早期篩查，對(duì)防治2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病有著非常重要的意義?！?墨西哥Castro-Martínez MG 等[5]指出：“每10位MetS患者中就有8位發(fā)生NAFLD，該觀察結(jié)果需要引起高度重視。能夠降低MetS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的健康措施對(duì)預(yù)防NAFLD將產(chǎn)生重要影響?！钡鹊??？梢?jiàn)NAFLD與MS各組分關(guān)系密切，因此本文將分中西醫(yī)兩部分闡述NAFLD與MS各組分在發(fā)病機(jī)制上的相關(guān)性。

1 NAFLD與代謝綜合征組分的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前被廣泛接受的機(jī)制理論為Day和James提出的“二次打擊(two hits)”假說(shuō)：初次打擊主要指胰島素抵抗(insulin resistance, IR)引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積；第二次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化[6]。

1.1胰島素抵抗的形成 胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)通常是指機(jī)體胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素的生理作用的反應(yīng)性或敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)[7]。

由于高脂飲食、酒精攝入等原因造成的熱量攝入過(guò)多，以及久坐少動(dòng)造成的熱量消耗減少，使得機(jī)體能量過(guò)剩，脂肪在大網(wǎng)膜及腹腔堆積，日久形成腹型肥胖。其脂肪細(xì)胞增生、脂肪體積增大，TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)增多，從而促進(jìn)脂肪分解，脂解速率及量明顯增加，脂肪代謝紊亂，造成大量FFA入血引起高FFA血癥[8]。同時(shí)，脂肪在胰島的堆積，使β細(xì)胞功能下降，胰島素分泌異?；蚍置跍p少；另外，脂肪細(xì)胞肥大，使得單位面積INS受體減少，組織對(duì)INS敏感性降低，發(fā)生IR。

1.2胰島素抵抗形成NAFLD 胰島素對(duì)脂肪代謝的作用主要為促進(jìn)脂肪合成和抑制脂肪分解。IR時(shí)胰島素抑制脂肪分解的作用減弱，導(dǎo)致脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，釋放甘油及游離脂肪酸(FFA)增多。前者在肝甘油激酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，循糖代謝途徑進(jìn)行分解或轉(zhuǎn)變?yōu)樘荹9]；后者由于脂肪酸從內(nèi)臟組織動(dòng)員遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于皮下脂肪，F(xiàn)FA可直接由門靜脈入肝，形成肝細(xì)胞內(nèi)FFA的堆積，經(jīng)β氧化，生成過(guò)多的脂源性乙酰CoA。

乙酰CoA的增加刺激胰島β細(xì)胞分泌INS，另外在IR狀態(tài)下，INS效應(yīng)低下，為了INS作用的減低，防止血糖升高，胰島β細(xì)胞出現(xiàn)INS代償性分泌增多，引發(fā)高胰島素血癥。

高胰島素血癥能增加糖降解，同時(shí)引起固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1 c過(guò)量表達(dá)而增加脂肪酸的合成，又可減少APO-B100的合成，導(dǎo)致脂類物質(zhì)合成增多，外運(yùn)障礙；加之NAFLD患者不節(jié)的飲食和生活習(xí)慣，脂肪及糖類攝入量過(guò)多，磷脂的攝入不足或合成障礙，都會(huì)導(dǎo)致肝臟中TG生成增多，VLDL合成與TG合成速度不相適應(yīng)，造成TG在肝臟蓄積引起脂肪肝[10,11]。

1.3胰島素抵抗與MS相關(guān)組分的發(fā)生 高胰島素血癥通過(guò)刺激交感神經(jīng)興奮，刺激α1受體，使AngⅡ水平增加，LPL降低，血漿中CM和VLDL清除減慢、HDL合成原料減少；β腎上腺素能激活脂肪組織激素敏感脂肪酶，脂肪組織動(dòng)員過(guò)多而增加FFA向肝臟流向，TG產(chǎn)生增多；同時(shí)，高胰島素血癥時(shí)患者血清和淋巴液Apo AI濃度顯著降低，LCAT活性下降，HDL成熟減慢。以上共同造成了血漿TG升高，HDL水平下降，形成高脂血癥[12]。

此外，高胰島素血癥一方面增加交感神經(jīng)活性，致血中兒茶酚胺水平增加；另一方面興奮腎臟Na+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 的Na+-H+逆向交換，促使近曲或遠(yuǎn)曲小管重吸收Na+增加，引起水鈉潴留；同時(shí)高胰島素血癥增加內(nèi)皮素釋放，減少血管舒張性前列腺素的合成，影響血管舒張功能，增強(qiáng)血管組織和醛固酮對(duì)AngII的反應(yīng)性，使血管收縮和水鈉潴留的效應(yīng)加強(qiáng)。并且，IR及及繼發(fā)的高胰島素血癥改變細(xì)胞膜陽(yáng)離子流量，使平滑肌細(xì)胞膜鈉泵發(fā)生改變，Na+/K+ATP酶，Ca2+ATP酶和Na+/H+逆向轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)Na+升高，并通過(guò)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，血管平滑肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺和血管緊張素的敏感性增強(qiáng)，加強(qiáng)血管收縮，同時(shí)，Na+-H+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)活性升高，使細(xì)胞內(nèi)PH升高，細(xì)胞內(nèi)堿中毒，細(xì)胞增生加速，血管平滑肌肥大，阻力增加。以上共同形成了高血壓[13]。

同時(shí)，高胰島素血癥加劇了葡萄糖利用障礙，使IR進(jìn)一步加重，β細(xì)胞因長(zhǎng)期過(guò)度代償而衰竭，INS分泌不足，產(chǎn)生Ⅱ型糖尿病(見(jiàn)圖1)。

圖1 NAFLD與代謝綜合征組分的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

2 NAFLD與代謝綜合征組分的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)相關(guān)性

脂肪肝在中醫(yī)學(xué)中稱為“肝癖”，是因肝失疏泄，脾失健運(yùn)，痰濁淤積于肝，以右脅脹痛，脅下腫塊為主要表現(xiàn)的積聚類疾病,主要分為脾虛濕阻、痰濁內(nèi)蘊(yùn)、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)等證型。究其發(fā)病根源是由于過(guò)食肥甘厚味，或勞逸失度，損傷脾胃，使得脾失健運(yùn)，致痰濁內(nèi)生。病位在肝、脾。

而代謝綜合征(MS)在中醫(yī)學(xué)中尚無(wú)統(tǒng)一的病名，根據(jù)其發(fā)病和臨床特征，主要?dú)w屬于“肥胖”、“積聚”、“消渴”、“胸痹”、“眩暈”、“頭痛”、“痰飲”等范疇。其發(fā)病主要原因?yàn)轱嬍巢还?jié)，勞逸過(guò)度，情志失調(diào)，年老體衰，稟賦不足等。病理因素以“痰濕”、“血瘀”為主。病位涉及肝、脾、腎。

可見(jiàn)，脂肪肝與代謝綜合征在病因病機(jī)上都存在著高度一致性。二者均與飲食不節(jié)、勞逸過(guò)度等不良生活方式有關(guān)；并且在病理演變中均以脾失健運(yùn)，肝失疏泄為病機(jī)核心，經(jīng)過(guò)聚濕生痰、氣機(jī)不利、痰阻血瘀，以及積熱內(nèi)蘊(yùn)、氣郁化火等病理變化，繼而產(chǎn)生肥胖、食積、消渴、頭痛眩暈等證，是互相影響，互為因果的。(見(jiàn)圖2)

圖2 NAFLD與代謝綜合征組分的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)

3 小結(jié)與展望

NAFLD是由于非過(guò)量飲酒導(dǎo)致的脂肪在肝細(xì)胞中過(guò)度堆積所形成的肝臟脂肪代謝障礙，是代謝綜合征的重要組分，也在一定程度上預(yù)示著代謝綜合征相關(guān)疾病的發(fā)病傾向。二者在中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制上均有高度相關(guān)性。

從西醫(yī)學(xué)角度，NAFLD的發(fā)病機(jī)制主要包括胰島素抵抗(IR)和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷兩大方面，而IR作為NAFLD發(fā)病過(guò)程中的焦點(diǎn)環(huán)節(jié)以及MS的重要組分，也因此成為目前兩疾病在調(diào)脂治療中的重要關(guān)鍵點(diǎn)。2010年<<指南>>中亦指出：“治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征?！辈⑶覍⒄{(diào)整生活方式放在了重要位置[14]。

從祖國(guó)醫(yī)學(xué)的角度，在 “整體觀念”的指導(dǎo)思想下，NAFLD與MS具有相近甚至相同的發(fā)病主因，均與不良的生活方式關(guān)系緊密，日久則使一系列病理表現(xiàn)相繼發(fā)生，因此既要整體治療，又要預(yù)見(jiàn)疾病發(fā)展的趨勢(shì)，做到“上工治未病”。

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PathogenesisrelationsbetweenNAFLDandthecomponentsofMS:fromTCMandwesternmedicineAspects

PANGXiao-yu,GUOHui.

DepartmentofclinicalpracticeteachingofTianjinUniversityofTCM,HepatologyDepartmentofFirstTeachingHospitalofTianjinUniversityofTCM,Tianjin300193,China

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the important public health problems in the world in the 21 st Century, with its incidence increasing year by year. More and more investigations and reports showed that there’s closely relationship between NAFLD and the components of metabolic syndrome (MS).Therefore,by looking up the related documents in recent years as well as referring to the materials published, from two aspects of traditional Chinese medicine and Western medicine, we summarized the pathogenesis of NAFLD and MS, and their mutual relations. Meanwhile, we focused on the core role of insulin resistance (IR)and analyzed the key links and similarities in the pathogenesis process of NAFLD and MS.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)；Metabolic syndrome (MS);Insulin resistance (IR);Pathogenesis;Review

300193 天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床實(shí)訓(xùn)教學(xué)部(龐曉瑜)；天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科(郭卉)

郭卉 E-mail：Guohui3105@163.com