朱麗波，張信美 綜述

(浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院，浙江杭州 310006)

子宮內膜異位癥 (內異癥)是指具有生長功能的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮腔被覆蓋內膜及宮體肌層以外的其他部位的一種婦科常見病。而疼痛(包括慢性盆腔痛、痛經、性交痛、排便痛等)是內異癥的主要臨床癥狀，也是目前內異癥研究的熱點問題，但是內異癥疼痛的發(fā)生機制目前仍然不清。

最近研究發(fā)現，內異癥病灶中的肥大細胞(mast cells，MC)數量異常增加。MC是一種具有免疫活性的多功能細胞，它廣泛分布于人體的結締組織、黏膜組織及血管周圍組織，參與體內多種的生理和病理反應。MC來源于骨髓中CD34+的造血干細胞，之后遷移至結締組織和黏膜表面以及血管周圍;MC在局部微環(huán)境的作用下，可獲得形態(tài)和功能上的成熟，成熟的MC通過脫顆粒釋放組胺、蛋白酶、細胞因子、趨化因子等生物活性介質發(fā)揮其生物學功能。研究證實，在不同的生理與病理條件下，MC脫顆粒釋放的生物活性介質也不一樣。在神經病理性疼痛中，分布于神經和神經周圍組織的MC即可脫顆粒釋放激肽、神經肽、P物質(substance P，SP)、神經生長因子(nerve growth factor，NGF)、細胞因子以及神經遞質如乙酰膽堿等活性介質導致神經敏化，而敏化的神經可釋放大量神經遞質反過來激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質，促使神經敏化，從而導致神經病理性疼痛的持續(xù)狀態(tài)，即慢性神經病理性疼痛。由此可見，MC數量及其脫顆粒釋放的致痛物質在神經病理性疼痛中起著重要作用，闡明MC在病理性疼痛中的作用可為內異癥疼痛的發(fā)生機制及干預提供新思路。

1 MC與內異癥疼痛的相關性

1.1 內異癥病灶存在MC數量增加以及其活性增強 早期研究發(fā)現，腹膜型內異癥病灶中MC數量及其脫顆粒數量均顯著高于正常腹膜，正常腹膜即使有MC發(fā)現但幾乎沒有MC脫顆粒現象;不同腹膜型病灶，其MC數量及其脫顆粒數量也不一樣，黑色或棕色的病灶MC數量顯著高于紅色病灶。提示，MC常見于內異癥發(fā)病進展的晚期，可能與病灶纖維化有關［1］。進一步研究發(fā)現，腹膜型病灶可檢測到來源于MC產物的促腎上腺皮質激素釋放激素與尿皮質激素的表達，其免疫反應強度與病灶中MC脫顆粒數量一致，從而進一步證實腹膜型病灶MC存在脫顆?，F象。由于來源于MC產物的促腎上腺皮質激素釋放激素與尿皮質激素又能反過來促使病灶中本身MC脫顆粒釋放生物活性物質［2］，因此，腹膜型病灶MC可能存在旁分泌或自分泌自身累積增強現象。

卵巢型內異癥病灶MC大多出現在子宮內膜腺體附近以及子宮內膜周圍的間質組織，其數量高于在位子宮內膜及正常子宮內膜，但與月經周期無明顯相關性［3］。雖然超微結構顯示卵巢型內異癥病灶中MC存在破裂脫顆粒，但常規(guī)的免疫組織化學染色常難以顯示其脫顆?，F象。由于卵巢型內異癥病灶MC大多位于子宮內膜周圍的間質組織，而MC又是I型變態(tài)反應原，因而出現在卵巢型內異癥囊腫上的MC被認為是促使卵巢子宮內膜異位囊腫壁纖維化的主要原因。

研究還發(fā)現，內異癥患者腹腔液中MC數量顯著高于正常對照婦女［4］。雖然深部浸潤型內異癥病灶MC及其脫顆粒數量因不同部位而不同，但其總的MC數量以及脫顆粒數量顯著高于卵巢型與腹膜型內異癥。深部浸潤型內異癥病灶MC密度也顯著高于卵巢型與腹膜型內異癥［5］。這種病灶類型與MC密度的關系類似于病灶類型與患者疼痛嚴重程度的關系，也即MC距離病灶神經纖維越近，則患者臨床疼痛越嚴重。提示，內異癥病灶中MC可能直接或間接參與內異癥疼痛的發(fā)病機制。

1.2 內異癥病灶MC與神經纖維分布之間的相關性 近年來研究發(fā)現，內異癥病灶出現異常的神經纖維分布，其分布的密度雖因不同病灶以及不同類型而不同，但與患者的疼痛嚴重程度密切相關［6-8］。因而來源于內異癥病灶的異常神經纖維分布被認為是內異癥疼痛的發(fā)病機制，但病灶中這些異常神經纖維怎樣觸發(fā)內異癥臨床疼痛癥狀仍然有待于闡明。在神經病理性疼痛發(fā)生機制中，分布在神經和神經周圍組織上的MC可脫顆粒釋放激肽、神經肽、SP、NGF、細胞因子以及神經遞質如乙酰膽堿等活性介質導致神經敏化，而敏化的神經可釋放大量神經遞質反過來激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質如前列腺素與組胺等，進一步促使神經敏化，導致患者的臨床疼痛癥狀。研究發(fā)現，內異癥病灶出現的異常神經纖維與MC的距離的關系與患者臨床疼痛癥狀密切相關，即，深部浸潤型內異癥病灶由于與患者疼痛癥狀極其密切相關，MC與病灶上神經纖維的距離最短;而腹膜型內異癥病灶由于與患者疼痛癥狀相關不明顯，導致MC與病灶上神經纖維的距離最長［5］。也就是說內異癥患者疼痛癥狀越重，則MC與病灶上神經纖維的距離越短。提示，內異癥病灶上的異常神經纖維同樣可釋放其神經遞質激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質，而MC促使其脫顆粒釋放致痛物質可能促使病灶上神經敏化，從而導致內異癥臨床疼痛癥狀。

2 MC在內異癥疼痛發(fā)病機制中的可能作用

雖然內異癥疼痛的發(fā)生機制至今尚不清楚，但目前認為內異癥疼痛是一種傷害性、炎癥性以及神經源性綜合的復雜性疼痛。提示，內異癥的慢性疼痛也可能是一種神經病理性疼痛。研究已經證實，內異癥患者的腹腔液及其病灶存在大量的巨噬細胞以及各種炎性介質包括白細胞介素-1、2、6、8 和腫瘤壞死因子-α等［9-11］。病灶或腹腔液中的炎性介質可觸發(fā)局部炎癥反應，一方面可激活炎癥部位的MC促使其活化脫顆粒釋放組織胺和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，從而增加病灶神經感受器的敏感性，導致疼痛閾值的降低;另一方面，MC可直接敏化病灶神經纖維促使其釋放神經遞質如NGF、SP等而導致痛覺過敏或別樣痛。病灶被敏化的神經纖維可釋放大量神經介質如NGF、SP等通過G蛋白偶聯蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號途徑激活MC促使其活化脫顆粒釋放各種致痛介質包括組織胺和5-HT、蛋白酶、細胞因子、趨化因子、NGF、腫瘤壞死因子-α、前列腺素、血清素和IL-1、緩激肽以及白三烯等，導致痛閾降低、痛覺敏感［12］。提示，MC是傳遞神經信號產生正反饋效應的效應細胞。

另外，內異癥常合并自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，因而內異癥又被看作是一種自身免疫性疾病。研究發(fā)現，內異癥大鼠模型可誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應，給予MC產物的白三烯抑制劑或穩(wěn)定MC組胺受體拮抗劑可抑制內異癥大鼠模型誘發(fā)的疼痛生物學行為［13-14］。提示，內異癥存在超過敏現象，闡明MC的生物學功能及其干預可能是研究內異癥疼痛的新思路。

總之，MC作為一種具有免疫活性的多功能細胞，內異癥病灶中MC數量及其活性增強，其本身數量及脫顆粒狀態(tài)與內異癥疼痛有明顯相關性，MC一方面可通過釋放組胺、蛋白酶、細胞因子、趨化因子等致痛介質導致神經敏化與痛覺敏感;另一方面，MC與被敏化的神經末梢釋放的神經遞質如NGF、SP等可正反饋促使病灶上MC脫顆粒，從而導致內異癥疼痛。說明，MC在內異癥疼痛信號轉導通路起著關鍵作用。隨著研究的進一步深入，MC生物學功能進一步被闡明，MC干預治療或許能在內異癥疼痛的臨床得到應用。

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